Η ανοσολογική αντίδραση του ξενιστή στη λοίμωξη από SARS-CoV-2

Ευάγγελος Ι Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Καθηγητής Παθολογίας-Λοιμώξεων

Διακεκριμένος προσκεκλημένος συγγραφέας

Η ανάγκη της εμβάθυνσης στην ανοσιακή αντίδραση του ξενιστή.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση κάθε σοβαρής λοίμωξης διακρίνεται σε αιτιολογική και σε επικουρική. Η αιτιολογική αντιμετώπιση της σοβαρής COVID-19 ακόμα δεν είναι εφικτή. Αν και υπάρχουν πολλά φάρμακα που έχουν δοκιμαστεί ως αντι-ιική θεραπεία όπως η υδροξυχλωροκίνη/φωσφορική χλωροκίνη, ριτοναβίρη/λοπιναβίρη, αζιθρομυκίνη και ρεμντεσιβίρη, για κανένα δεν υπάρχει ξεκάθαρη τεκμηρίωση ενός αντιμικροβιακού αποτελέσματος εφάμιλλου με του επιθυμητού για έναν βαρέως πάσχοντα ασθενή¹. Υπό αυτό το πρίσμα, έχει προταθεί από την έναρξη της πανδημίας η χρήση επικουρικών θεραπειών για τη σοβαρή COVID-19. Ο όρος «επικουρικές» αναφέρεται σε εκείνες τις θεραπείες που αποσκοπούν στη διόρθωση των μεταβολών της βιολογίας του ξενιστή που επάγονται από τον μικροοργανισμό και οι οποίες οδηγούν σε οργανικές ανεπάρκειες και σε κίνδυνο θανάτου. Καθοριστικό ρόλο σε αυτή την προσέγγιση αποτελεί η λεπτομερής γνώση της υφιστάμενης λειτουργικής διαταραχής.

Η ανοσιακή απόκριση του ξενιστή στη σοβαρή COVID-19 

Από την αρχή της πανδημίας είχε περιγραφεί ότι οι συγκεντρώσεις των κυτταροκινών είναι αυξημένες στο αίμα των ασθενών^2,3, γεγονός το οποίο γρήγορα οδήγησε στη διατύπωση της θεωρίας ότι η σοβαρή COVID-19 είναι αποτέλεσμα «θύελλας κυτταροκινών» που οδηγούν σε θάνατο⁴. Εντούτοις ο όρος αυτός δεν είναι απόλυτα σωστός καθόσον οι κυτταροκίνες παράγονται από διαφορετικά κύτταρα και είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί ποια οικογένεια κυττάρων παράγουν ποια κυτταροκίνη καθόσον οι διαθέσιμες θεραπείες στοχεύουν σε κυτταρικό επίπεδο. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από Έλληνες ασθενείς διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού διακρίνονται σε αυτούς που επιτυγχάνουν ανοσιακή ομοιόσταση και δεν εξελίσσονται σε αναπνευστική ανεπάρκεια και σε αυτούς που εκδηλώνουν σημαντική διαταραχή της ανοσιακής ομοιόστασης και θα μεταπέσουν σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Έχουν περιγραφεί δύο κύριοι μηχανισμοί διαταραχής της ανοσιακής ομοιόστασης στους ασθενείς κατά την εξέλιξή τους σε αναπνευστική ανεπάρκεια:

·         Ανοσιακή δυσρύθμιση⁵ Ο μηχανισμός αυτός αφορά σε περίπου 75% των ασθενών που εκδηλώνουν αναπνευστική ανεπάρκεια. Ο μηχανισμός αυτός καταλύεται από τη δραματική μείωση του αριθμού των υποδοχέων των μορίων του αντιγόνου HLA-DR στην κυτταρική μεμβράνη των μονοκυττάρων του περιφερικού αίματος τα οποία είναι υπεύθυνα για την αντιγονο-παρουσίαση στα λεμφοκύτταρα. Η μείωση είναι υπεύθυνη για τη λεμφοπενία των ασθενών και αφορά σε όσες τις λειτουργικές κατηγορίες λεμφοκυττάρων δηλαδή στα CD4-λεμφοκύτταρα, στα CD8-λεμφοκύτταρα, στα Τ17 κύτταρα, στα ΝΚΤ-κύτταρα, στα ΝΚ-κύτταρα, και στα Β-λεμφοκύτταρα. Η μείωση του αριθμού των μορίων HLA-DR αποδίδεται στην ενεργοποίηση του υποδοχέα της ιντερλευκίνης (IL)-6 επί των μονοκυττάρων και αντιστρέφεται τόσο in vitro όσο και in vivo παρουσία του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-6 της τοσιλιζουμάμπης. Είναι όμως χαρακτηριστικό ότι η μείωση του αριθμού των μορίων HLA-DR συνοδεύεται από εκτροπή των μονοκυττάρων σε κύτταρα που υπερ-παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και κυρίως τον παράγοντα νεκρώσεως των όγκων-άλφα (TNFα) και την IL-6.

·         Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων⁶ Σε περίπου 25% των ασθενών που θα εξελιχθούν σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, διαπιστώνεται η εργαστηριακή παρουσία του συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων το οποίο είναι επίσης γνωστό και ως δευτεροπαθής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από υψηλή θερμοκρασία σώματος, διόγκωση των υποχονδρίων σπλάγχνων, παγκυτταροπενία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερφερριτιναιμία, υπερτρανσαμινασαιμία, υποϊνωδογοναιμία και αιμοφαγοκυττάρωση στο μυελό των οστών. Οι ασθενείς μπορούν να εκδηλώσουν ταχεία εξέλιξη σε οξεία νεφρική βλάβη και πολυοργανική ανεπάρκεια, ενώ ο κίνδυνος θανάτου είναι πολύ υψηλός και υπερβαίνει το 80%. Τιμές φερριτίνης ορού μεγαλύτερες από 4.420 ng/ml συνοδεύονται από ειδικότητα 98% για τη διάγνωση. Παθογενετικά το σύνδρομο αποδίδεται στην ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος στα ιστικά μακροφάγα, η οποία απολήγει στην υπερπαραγωγή της IL-1β.

Εικόνα 10. 1. Η σημασία της ανοσιακής απόκρισης στον ασθενή με COVID-19 και λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού.

Η διατήρηση επαρκούς λειτουργίας αντιγονο-παρουσίασης συνδέεται με την ίαση της λοίμωξης. Οι ασθενείς που μεταπίπτουν σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια εκδηλώνουν ή σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων με μερική έκπτωση της αντιγονο-παρουσίασης που κατευθύνεται από την υπερ-παραγωγής της ιντερλευκίνης (IL)-1β ή ανοσιακή δυσρρύθμιση με σημαντική έκπτωση της αντιγονο-παρουσίασης που κατευθύνεται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα της IL-6.

Επικουρικές θεραπείες

Η αναζήτηση στον ιστότοπο www.clinicaltrials.gov αναδεικνύει πλέον των 1800 κλινικών μελετών που λαμβάνουν χώρα σε όλο τον κόσμο με στόχο τη διάγνωση, την πρόληψη και τη θεραπεία της COVID-19. Από αυτές, οι πιο συχνές επικουρικές θεραπείες που αξιολογούνται είναι: 6979989080

·         Χορήγηση πλάσματος αναρρωνυόντων (22 μελέτες)

·         Αλλογενής μεταμόσχευση μεσεγχυματικών κυττάρων (6 μελέτες)

·         Αναστολείς της IL-6 (κλαζακιζουμάμπη 3 μελέτες, σιρουκουμάμπη 1 μελέτη)

·         Αναστολείς των υποδοχέων της IL-6 (σαριλουμάμπη 5 μελέτες, σιλτουξιμάμπη 2 μελέτες, τοσιλιζουμάμπη 5 μελέτες)

·         Αναστολείς της IL-1β (κανακινουμάμπη 2 μελέτες)

·         Ανασυνδυασμένος ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1 (anakinra 3 μελέτες)

Οι μελέτες αυτές βρίσκονται σε εξέλιξη και για καμία δεν έχουν δημοσιευθεί τα κλινικά καταληκτικά σημεία ώστε να μπορεί να κριθεί η κλινική αποτελεσματικότητα. Η υποσχόμενη χορήγηση του πλάσματος αναρρωνυόντων προέρχεται από τη δημοσίευση της κλινικής αποτελεσματικότητάς του σε μικρές σειρές 4 ως 25 ασθενών έκαστη^7-10. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε αναπνευστική ανεπάρκεια και η θεραπεία περιόρισε την ένταση της φλεγμονής και την υπερ-πηκτικότητα.

Αναφορικά με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα των βιολογικών παραγόντων υπάρχουν δημοσιευμένα ευρήματα σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Πιο συγκεκριμένα, αναλύθηκαν αναδρομικά 29 ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια που δεν βρίσκονταν υπό μηχανική υποστήριξη της αναπνοής τους. Οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβια anakinra σε δόση 10mg/kg ημερησίως και η πορεία τους συγκρίθηκε με 16 ιστορικούς μάρτυρες ίδιας βαρύτητας που έλαβαν την κλασική αγωγή αντιμετώπισης. Η θνητότητα μετά 21 ημέρες ήταν 10% σε αυτούς που έλαβαν αγωγή με anakinra και 44% στους μάρτυρες¹¹. Το anakinra χορηγήθηκε επίσης ενδοφλέβια σε 8 ασθενείς από τους οποίους 7 ήταν σε βαρειά αναπνευστική ανεπάρκεια υπό μηχανική υποστήριξη της αναπνοής τους. Και οι οκτώ ασθενείς είχαν θετική τη βαθμολογία HScore η οποία θέτει τη διάγνωση του συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων. Η ενδοφλέβια δοσολογία του anakinra για τους επτά ασθενείς σε μηχανικό αερισμό ήταν 200mg κάθε οκτώ ώρες επί επτά ημέρες. Κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση του αναπνευστικού πηλίκου της μερικής πίεσης του οξυγόνου προς το κλάσμα του οξυγόνου στο εισπνεόμενο μείγμα στο σύνολο των ασθενών, ενώ παράλληλα διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της βαθμολογίας HScore⁶.

Πρόσφατα περιγράφηκαν δύο σειρές ασθενών με σοβαρή COVID-19 από την Ιταλία οι οποίοι έλαβαν ενδοφλέβια επικουρική αγωγή με τοσιλιζουμάμπη. Στην πρώτη σειρά περιλαμβάνονται 51 ασθενείς στους οποίους ταχέως μετά τη χορήγηση διαπιστώθηκαν απυρεξία, δραματική μείωση των δεικτών της φλεγμονής και παράλληλη άνοδος του συνολικού αριθμού των λεμφοκυττάρων. Αν και η θνητότητα ήταν 27%, η απουσία ομάδας ασθενών σε θεραπεία σύγκρισης δεν καθιστά εφικτή την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας¹². Στη δεύτερη σειρά περιγράφονται 85 ασθενείς, εκ των οποίων 62 έλαβαν τοσιλιζουμάμπη και 23 ήταν ιστορικοί μάρτυρες. Όλοι είχαν αυξημένες συγκεντρώσεις της IL-6 στον ορό. Η θνητότητα ήταν 2,3% και 47,8% αντίστοιχα¹³.

Συμπεράσματα

Η ανωτέρω ανάλυση αναδεικνύει σημεία συμφωνίας μεταξύ των ερευνητών αναφορικά με την ανοσοπαθογένεια της σοβαρής COVID-19 αλλά και σημεία σημαντικής αβεβαιότητας αναφορικά με τους θεραπευτικούς χειρισμούς. Η συμφωνία αφορά τόσο στη σημασία της IL-6 όσο και στην παρουσία της θύελλας κυτταροκινών που επάγεται από την IL-1. Η αβεβαιότητα προέρχεται από την απουσία αξιόπιστων δεδομένων αναφορικά με την κλινική αποτελεσματικότητα των θεραπειών ανοσοπαρέμβασης. Μέχρι τα αποτελέσματα από τις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που είναι σε εξέλιξη να είναι διαθέσιμα είναι εμφανές ότι πρέπει να γίνεται λεπτομερής αξιολόγηση του ασθενούς στην οποία με κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις να διαπιστώνεται η υποκείμενη ανοσιακή διαταραχή. Επί του παρόντος η μέτρηση της φερριτίνης του ορού, η αξιολόγηση της βαθμολογίας HScore και η μέτρηση του αριθμού των μορίων HLA-DR επί των μονοκυττάρων με κυτταρομετρία ροής αποτελούν τις καλύτερα μελετημένες εργαστηριακές παραμέτρους αξιολόγησης των ασθενών¹⁴. Ο τρόπος αξιολόγησης των κλινικο-εργαστηριακών ευρημάτων προτείνεται στην Εικόνα  2.

Εικόνα 2.  Πρόταση αξιολόγησης κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων για την αξιολόγηση της υποκείμενης ανοσιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19. Περιγράφονται οι παράμετροι που αξιολογούνται για τον υπολογισμό της βαθμολογίας HS.

Το ? αντιστοιχεί στην αβεβαιότητα της κλινικής ωφέλειας λόγω της απουσίας αποτελεσμάτων από τις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη.

Συντομογραφίες CD14: μονοκύτταρα περιφερικού αίματος, HLA-DR: υποδοχείς αντιγονο-παρουσίασης, HS: αιμοφαγοκυττάρωση, ΙL: ιντερλευκίνη, MFI: μέση ένταση φθορισμού ν: αριθμός

Επιστροφή στην αρχική σελίδα -Πίνακα -Περιεχομένων

Σύνδεσμος :  Διαδικτυακό βιβλίο: Ο Κορονoϊός (SARS-CoV2) και η προκαλούμενη νόσος COVID-19

Βιβλιογραφία

1.       Osuchowski MF, Aletti F, Cavaillon JM, Flohe SB, Giamarellos-Bourboulis EJ, Huber-Lang M, et al. SARS-CoV-2/COVID-19: evolving reality, global response, knowledge gaps and opportunities.  Shock 2020; doi: 10.1097/SHK.0000000000001565

2.       Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020; doi: 10.1093/cid/ciaa248

3.       Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gang F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507-513.

4.       Quartuccio L, Sonaglia A, McGonagle D, Fabris M, Peghin M, Pecori D, et al. Profiling COVID-19 pneumonia progressing into the cytokine storm syndrome: results from a single Italian Centre study on tocilizumab versus standard of care.  J Clin Virol 2020; doi: 10.1016/j.jcv.2020.104444

5.       Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, Akinosoglou K, Antoniadou A, Antonakos N, et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host Microbe 2020; doi: 10.1016/j.chom.2020.04.009

6.       Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, Theodorakopoulou M, Komnos A, Mouktaroudi M, et al. favorable anakinra responses in severe COVID-19 patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cell Host Microbe 2020; doi: 10.1016/j.chom.2020.05.007

7.       Salazar E, Perez KK, Ashraf M, Chen J, Castillo B, Christensen PA, et al. Treatment of COVID-19 patients with convalescent plasma. Am J Pathol 2020; doi: 10.1016/j.ajpath.2020.05.014

8.       Duan K, Liu B, Li C, Zhang H, Yu T, Qu J, Zet al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients.  Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 9490-9496

9.       Zhang B, Liu S, Tan T, Huang W, Dong Y, Chen L, Chen Q, Zhang L, Zhong Q, Zhang X, Zou Y, Zhang S. Treatment with convalescent plasma for critically ill patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection.  Chest 2020; doi: 10.1016/j.chest.2020.03.039

10.   Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA 2020; 323: 1582-1589

11.   Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Ripa M, Canetti D, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyper-inflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2

12.   Morena V, Milazzo L, Oreni L, Bestetti G, Fossali T, Bassoli C, et al. Off-label use of tocilizumab for the treatment of SARS-CoV-2 pneumonia in Milan, Italy.  Eur J Intern Med 2020; doi: 10.1016/j.ejim.2020.05.011.

13.   Capra R, De Rossi N, Mattioli F, Romanelli G, Scarpazza C, Sormani MP, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia.  Eur J Intern Med 2020; doi: 10.1016/j.ejim.2020.05.009

14.   Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033-1103