Θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου από κορονοϊό COVID-19

Το βιβλίο ιστοσελίδα απευθύνεται σε επαγγελματίες υγείας και βρίσκεται υπό συνεχή επεξεργασία. Η ύλη επεκτείνεται και θα ενημερώνεται συνεχώς. Ο στόχος του βιβλίου είναι να αποτελεί ένα εύχρηστο δωρεάν ενημερωτικό βοήθημα για τους ιατρούς, τους νοσηλευτές και γενικά τους υγειονομικούς. Δεν υποκαθιστά την κρίση του θεράποντος ιατρού, ο οποίος είναι και ο μόνος υπεύθυνος για τις διαγνωστικές και θεραπευτικές του αποφάσεις και δεν αναλαμβάνεται καμία ευθύνη από τους συγγραφείς για την όποια έκβαση, οιουδήποτε περιστατικού συγκεκριμένου ασθενούς.

Θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου από κορονοϊό COVID-19

Γεώργιος Χατζηαθανασίου MD, PhD
Ιωάννης Μπαραμπούτης MD, PhD

Ζητήματα και προκλήσεις κατά τη θεραπεία

 Η ανθρωπότητα σήμερα βρίσκεται αντιμέτωπη με ένα νέο ιό της οικογένειας των κορονοϊών ή κοροναϊών, ονομαζόμενο SARS-CoV-2 λόγω μεγάλου βαθμού γενετικής ομολογίας με τον κοροναϊό SARS. Αυτός ο νέος ιός χαρακτηρίζεται από υψηλή μεταδοτικότητα και δυνατότητα πρόκλησης πνευμονικής νόσου (ονομαζόμενης COVID-19) σοβαρής σε κάποιους ασθενείς, ιδιαίτερα σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας και άτομα με χρόνια νοσήματα.

Δεν υπάρχει έως τώρα αποδεδειγμένα αποτελεσματική θεραπεία για τη νόσο. Ωστόσο, υπάρχουν κάποια φάρμακα με περισσότερα ή λιγότερα δεδομένα ενδεικτικά δράσης κατά του ιού ενώ έχει εκδηλωθεί τεράστιο επιστημονικό ενδιαφέρον σε παγκόσμιο επίπεδο με εκατοντάδες επιστημονικές δημοσιεύσεις. Έχουν ήδη ξεκινήσει δοκιμές εμβολίων κατά του ιού.

Ο κλινικός γιατρός έχει να αντιμετωπίσει πολλαπλές προκλήσεις κατά τη διαχείριση ασθενών με λοίμωξη COVID-19:
Δείτε σελίδα (σύνδεσμος): 

ΝΟΣΟΣ COVID-19: ΟΙ  ΝΕΕΣ (;) ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟΝ
ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΑ ΥΓΕΙΑΣ

Σε κάποιους από τους ασθενείς με βαριά πνευμονία από τη νόσο COVID-19 που επιπλέκεται από βαρύ σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) χρειάζεται ενδοτραχειακή διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός

(Δημιουργία εικόνας Μαρία Χατζηαθανασίου, γραφίστρια)

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΛΟΙΜΩΞΗΣ COVID-19 KAI ΥΠΟΣΤΗΡIΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Σε περίπτωση υποψίας σε κάποιον ασθενή της λοίμωξης COVID-19, πρέπει:

1) Να λαμβάνονται μέτρα απομόνωσης και αποφυγής διασποράς της νόσου. 
Αυτό προϋποθέτει τη δημιουργία χώρου διαλογής των ασθενών που προσέρχονται στο νοσοκομείο, ο οποίος πρέπει να βρίσκεται εκτός του τμήματος επειγόντων περιστατικών (ΤΕΠ), στην είσοδο του νοσοκομείου. Εκεί θα αναφέρει ο ασθενής τα συμπτώματά του και αν αυτά κρίνονται ως ύποπτα για τη νόσο COVID τότε ο ασθενής μεταφέρεται σε ξεχωριστό χώρο διαχείρισης ύποπτων περιστατικών ή ξεχωριστό χώρο βραχείας νοσηλείας με ανεξάρτητη είσοδο και έξοδο. 
Ο ειδικός χώρος διαχείρισης ύποπτων περιστατικών ιδανικά πρέπει να διαθέτει σύστημα εξαερισμού αρνητικής πίεσης, ή έστω να είναι επαρκώς αεριζόμενος, να έχει υλικά για την εφαρμογή υγιεινής των χεριών και να απαγορεύεται η είσοδος του προσωπικού ή οποιουδήποτε άλλου χωρίς ατομικό εξοπλισμό προστασίας (μάσκα, γάντια, στολή ή "ποδιά"). Σε αυτό το χώρο λαμβάνονται τα δείγματα για τη διάγνωση και αντιμετωπίζονται οι ασθενείς μέχρι να εξακριβωθεί αν έχουν τη νόσο COVID-19 ή όχι. Επίσης συνιστάται η δημιουργία εντός του ειδικού χώρου διαχείρισης ύποπτων περιστατικών, ανεξάρτητου χώρου αναζωογόνησης COVID-19 με τουλάχιστον δύο θέσεις και τον απαραίτητο εξοπλισμό για την αντιμετώπιση βαρέως πασχόντων ασθενών με υποψία COVID-19 (πχ οξυγόνο, εξοπλισμός διασωλήνωσης, αναπνευστήρα, φάρμακα για αντιμετώπιση οξέων περιστατικών και για αιμοδυναμική υποστήριξη, κλπ).
Μόλις ληφθεί το αποτέλεσμα, οι ασθενείς πρέπει να μεταφέρονται από το χώρο διαχείρισης ύποπτων περιστατικών, είτε στο ειδικό τμήμα COVID-19 είτε στο κατάλληλο νοσηλευτικό τμήμα και ο κάθε θάλαμος εξέτασης και βραχείας νοσηλείας ασθενούς να απολυμαίνεται πριν να ξαναχρησιμοποιηθεί.
Ασθενείς με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από τον κορονοϊό SARS-CoV-2 που παραπέμπονται στο νοσοκομείο επειδή η βαρύτητα της κλινικής εικόνας ή οι συνυπάρχουσες παθήσεις (συνοσηρότητες) υπαγορεύουν ότι χρειάζονται νοσηλεία, πρέπει ταχέως να μεταφέρονται στο ειδικό COVID-19 τμήμα του νοσοκομείου ή να διακομίζονται στο τοπικό νοσοκομείο αναφοράς COVID-19. Κατά τη μεταφορά λαμβάνονται μέτρα για την αποφυγή μετάδοσης ή διασποράς του ιού.

Να γίνεται από τον ιατρό η  εκτίμηση της βαρύτητας  του περιστατικού, δηλαδή η ταξινόμησή του ως περιστατικού χαμηλού, ενδιάμεσου, ή υψηλού εκτιμώμενου κινδύνου ή ως ασθενούς σε κρίσιμη κατάσταση. (Βλέπε και τον αλγόριθμο παρακάτω που παρέχει παραμέτρους αξιολόγησης της βαρύτητας και εκτίμησης του κινδύνου). Αυτό γίνεται προκειμένου να κριθεί αν ο ασθενής δύναται να παραμείνει παρακολουθούμενος στο σπίτι ή αν χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκομείο και για να καθοριστεί η θεραπευτική αντιμετώπιση.
 Επιπλέον γίνεται ο διαγνωστικός έλεγχος ύποπτου κρούσματος δηλαδή ο ιολογικός και λοιπός έλεγχος ( βλέπε κεφάλαιο Νόσος από κορονοϊό COVID -19. Διάγνωση-Διαφορική διάγνωση-Παρακλινικές και εργαστηριακές εξετάσεις)

Γενική αντιμετώπιση των περιπτώσεων λοίμωξης COVID-19 ανάλογα με τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας 

Στους μολυνθέντες από τον ιό SARS-CoV-2  χαμηλού κινδύνου περιλαμβάνονται:

 1) Οι ασυμπτωματικοί φορείς του ιού (θετική εξέταση PCR ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος  χωρίς συμπτώματα ) και

 2) Οι ασθενείς με ήπια νόσο 

Ασθενείς με ήπια κλινική εικόνα ( πχ ίωσης του ανώτερου αναπνευστικού ), χωρίς κλινικές ενδείξεις πνευμονίας (δηλ. χωρίς ακροαστικά ευρήματα πνευμονίας και χωρίς  δύσπνοια, ή ταχύπνοια), με φυσιολογικό ή ικανοποιητικό κορεσμό οξυγόνου  SpO2 ≥ 94%  σε αναπνοή ατμοσφαιρικού αέρα (περιεκτικότητας σε οξυγόνο FiO₂ 21%) και χωρίς απεικονιστικά (ακτινολογικά) ευρήματα ενδεικτικά πνευμονικής λοίμωξης. Για αυτούς τους ασθενείς  συστήνεται γενικά η κατ΄ οίκον αντιμετώπιση. Αρκεί να μπορούν να απομονωθούν στην οικία τους.  Ωστόσο, η απόφαση για παραμονή κατ’οίκον ή εισαγωγή σε νοσοκομείο εξατομικεύεται κατά την κρίση του ιατρού, επειδή λαμβάνεται υπόψη και η ενδεχόμενη ύπαρξη σοβαρών παραγόντων κινδύνου για βαριά νόσο και η δυνατότητα του ασθενούς να παραμείνει απομονωμένος στην οικία του, διατηρώντας παράλληλα καλό επίπεδο επικοινωνίας με τον θεράποντα ιατρό.

 Αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν μόνο υποστηρικτική αγωγή, ωστόσο αν έχουν και κάποιους παράγοντες κινδύνου, πχ ηλικία ≥ 70, ή παχυσαρκία, καρδιακή ή αναπνευστική νόσο, τότε μπορεί να τους χορηγηθεί κολχικίνη. Η κολχικίνη έχει εγκριθεί για χορήγηση σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου και βρίσκονται στα αρχικά στάδια της νόσου. (Για την κολχικίνη βλ. παρακάτω). Η υποστηρικτική αγωγή περιλαμβάνει ανάπαυση, υγιεινή διατροφή με επαρκή πρόσληψη θρεπτικών συστατικών και βιταμινών, επαρκή ενυδάτωση (χωρίς υπερβολές), αντιπυρετικά (παρακεταμόλη) αν χρειαστεί. (Ας ληφθεί υπόψιν ότι διατυπώνεται από πολλούς λοιμωξιολόγους η άποψη ότι ο πυρετός συμμετέχει στους μηχανισμούς άμυνας κατά των ιών και επομένως καλό είναι να μην γίνεται μεγάλη χρήση αντιπυρετικών, παρά μόνο στις περιπτώσεις υψηλού πυρετού). Οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται στο σπίτι πρέπει να είναι σε επικοινωνία με τον ιατρό τους, ώστε σε περίπτωση ενδεχόμενης επιδείνωσης της κλινικής εικόνας ή επιμονής των συμπτωμάτων να επανεκτιμηθούν σύντομα και να αποφασισθεί αν χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκομείο. 

Τα συμπτώματα ενδεχόμενης επιδείνωσης (δύσπνοια, μεγάλη εξάντληση, υψηλός πυρετός) πρέπει να εξηγούνται στον ασθενή και τους οικείους του, ώστε να ζητήσει έγκαιρα ιατρική βοήθεια αν εμφανισθούν.

Ασθενείς με νόσο μέτριας ή ενδιάμεσης βαρύτητας είναι εκείνοι που έχουν κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα πνευμονίας και δεν έχουν  κορεσμό οξυγόνου < 94% στην παλμική οξυμετρία (οξύμετρο δακτύλου), σε αναπνοή ατμοσφαιρικού αέρα (περιεκτικότητας σε οξυγόνο FiO₂ 21%)  

Όταν ένας ασθενής  πληρεί τα κριτήρια της νόσου  μέσης βαρύτητας το επόμενο βήμα είναι να διευκρινισθεί εάν έχει ή όχι συνοσηρότητες (υποκείμενα νοσήματα που επιβαρύνουν τον κίνδυνο για βαρύτερη εξέλιξη της λοίμωξης).  Αυτές οι συνοσηρότητες είναι οι εξής :

Χρόνιες παθήσεις των πνευμόνων,

Σοβαρές καρδιακές  παθήσεις, συμπεριλαμβανόμενης  της σοβαρής  υπέρτασης,

 Ανοσοκαταστολή : Καρκίνοι υπό ενεργό θεραπεία, μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, ανοσοανεπάρκειες, HIV λοίμωξη (σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας-AIDS) όταν δεν είναι καλώς ελεγχόμενη θεραπευτικά, και ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα,

Σακχαρώδης διαβήτης,

Νεφρική ανεπάρκεια,

Ηπατική ανεπάρκεια,

Νοσογόνος παχυσαρκία ( με δείκτη μάζας σώματος ΒΜΙ >40). [Σημειώνεται ότι ο δείκτης μάζας σώματος (body mass index-BMI) θεωρείται ως ο πιο ενδεδειγμένος τρόπος για την αντικειμενική μέτρηση της παχυσαρκίας ανδρών και γυναικών. Υπολογίζεται διαιρώντας το βάρος (σε κιλά) με το τετράγωνο του ύψους (σε μέτρα). ]

Οι ασθενείς με υποκείμενες παθήσεις είναι αυξημένου κινδύνου για επιδείνωση και πρέπει να παρακολουθούνται στενά μέχρι να αναρρώσουν, ενώ είναι υποψήφιοι για θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα κατά του κορωνοϊού SARS-CoV-2  ή και  με κολχικίνη. 

Γενικά συστήνονται τα εξής :

1) Ασθενείς με νόσο μέτριας βαρύτητας χωρίς υποκείμενα νοσήματα να παρακολουθούνται στο σπίτι , όπως και οι ασθενείς ήπιας βαρύτητας. Οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται στο σπίτι πρέπει να είναι σε επικοινωνία με τον ιατρό τους, ώστε σε περίπτωση ενδεχόμενης επιδείνωσης της κλινικής εικόνας ή επιμονής των συμπτωμάτων να επανεκτιμηθούν σύντομα και να αποφασισθεί αν χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκομείο. Τα συμπτώματα ενδεχόμενης επιδείνωσης (δύσπνοια, μεγάλη εξάντληση, υψηλός πυρετός) πρέπει να εξηγούνται στον ασθενή και τους οικείους του, ώστε να ζητήσει έγκαιρα ιατρική βοήθεια αν εμφανισθούν.

2)  Ασθενείς με νόσο μέτριας βαρύτητας και ένα ή περισσότερα από τα παραπάνω υποκείμενα νοσήματα είναι προτιμότερο να εισάγονται στο νοσοκομείο, ή εναλλακτικά να παρακολουθούνται στο σπίτι, αλλά σε στενή παρακολούθηση και επικοινωνία με το θεράποντα ιατρό, ενώ είναι υποψήφιοι για θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ή κολχικίνη.  

Πότε μπορούν να χορηγηθούν τα μονοκλωνικά αντισώματα

Σε εξωτερικούς ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19 που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου, υπάρχουν ενδείξεις ότι οι θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα εναντίον του ιού SARS-CoV-2 μπορεί να έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα για κλινικό όφελος κατά τα πρώτα στάδια της λοίμωξης. Για αυτούς τους ασθενείς, το NIH (εθνικός οργανισμός υγείας των ΗΠΑ) συνιστά τη χορήγηση ενός από τους δύο παρακάτω συνδυασμούςμονοκλωνικών αντισωμάτων κατά του κορωνοϊού SARS-CoV-2
• Bamlanivimab 700 mg και etesevimab 1.400 mg (μπαμλανιβιμάμπη και ετεσεβιμάμπη)
ή
• Casirivimab 1.200 mg και imdevimab 1.200 mg
(κασιριβιμάμπη και ιμδεβιμάμπη)

Τα παραπάνω 4 διαφορετικά μονοκλωνικά αντισώματα, που χρησιμοποιούνται σε αυτούς τους συνδυασμούς (ανά δύο), έχουν τη ιδιότητα να συνδέονται με διαφορετικούς επιτόπους (θέσεις) της περιοχής πρόσδεσης στον υποδοχέα (receptor binding site-RBD) που περιλαμβάνεται στην υπομονάδα S1 της πρωτεϊνικής ακίδας S του κορωνοϊού SARS-CoV-2.
Αυτά τα αντισώματα συνδεόμενα με την περιοχή πρόσδεσης της πρωτεΐνης S στον υποδοχέα του ACE-2, εμποδίζουν τη σύνδεση και είσοδο του ιού στο κύτταρο –ξενιστή. Έτσι μειώνουν τη βαρύτητα των συμπτωμάτων και την πιθανότητα εμφάνισης βαριάς λοίμωξης σε ασθενείς με ήπια προς μέτριας βαρύτητας νόσο COVID-19.

Όταν εφαρμόζεται αυτή η θεραπεία, σε ασθενή που πληρεί τα κριτήρια, τότε η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό αφού ο ασθενής λάβει θετικό αποτέλεσμα είτε σε μία αντιγονική δοκιμασία διάγνωσης για τον ιό SARS-CoV-2 ή σε μία μοριακή διαγνωστική δοκιμασία νουκλεϊκού οξέως του ιού (RT-PCR). Για τη χορήγηση αυτής της θεραπείας δεν πρέπει να έχει παρέλθει διάστημα μεγαλύτερο των 10 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων.

Πότε μπορεί να χορηγηθεί η κολχικίνη

Σύμφωνα με οδηγία του ΕΟΔΥ, η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί (με έναρξη της θεραπείας εντός 24 ωρών από τη διάγνωση) σε ασθενείς με νόσο COVID-19 ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, που έχουν κάποιον παράγοντα κινδύνου για επιδείνωση. Αυτοί οι ασθενείς είναι :

1) Ασθενείς ηλικίας ≥ 70 ετών ή

2) Ασθενείς ηλικίας μεταξύ 40 και 70 ετών που έχουν κάποιον από τους παρακάτω παράγοντες

•Παχυσαρκία με δείκτη μάζας σώματος ΒΜΙ ≥  30 Kg/m ²

• Άσθμα, Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)

•Σακχαρώδη διαβήτη

• Υπέρταση που δεν είναι καλά ελεγχόμενη (συστολική  ≥   150 mmHg)

• Καρδιακή ανεπάρκεια

• Στεφανιαία νόσο

• Πυρετό ≥  38,4 ^οC τις τελευταίες 48 ώρες

Η κολχικίνη δεν έχει αντιιική δράση, αλλά χορηγείται για την αντιφλεγμονώδη δράση της. Ως γνωστόν, στην παθοφυσιολογία της κλινικής επιδείνωσης της νόσου COVID-19 εμπλέκεται η αυξημένη απελευθέρωση κυτοκινών (καταιγίδα κυτοκινών), την οποία περιορίζει η αντιφλεγμονώδης δράση του φαρμάκου. Η μελέτη COLCORONA (που συμπεριέλαβε περίπου 4500 ασθενείς) έδειξε όφελος από τη χορήγηση της κολχικίνης σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 (με διάγνωση επιβεβαιωμένη με μοριακή δοκιμασία PCR) που είχαν κάποιους παράγοντες κινδύνου (αυτούς που αναφέρονται παραπάνω). Συγκεκριμένα, στους ασθενείς με επιβεβαιωμένη δίάγνωση της νόσου με δοκιμασία PCR, παρατηρήθηκε στην ομάδα της κολχικίνης στατιστικά καλύτερη έκβαση, με μείωση των ποσοστών εμφάνισης επιδείνωσης της νόσου με ανάγκη για εισαγωγή στο νοσοκομείο ή ανάγκη για μηχανικό αερισμό, καθώς επίσης και μείωση της θνητότητας.
Η μελέτη GRECCO-19, μία μικρότερη τυχαιοποιημένη ελληνική μελέτη σε 105 νοσοκομειακούς ασθενείς με νόσο COVID-19 έδειξε χαμηλότερα ποσοστά κλινικής επιδείνωσης στην ομάδα ασθενών που έλαβαν κολχικίνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Επίσης στην ομάδα της κολχικίνης παρατηρήθηκε συγκριτικά μικρότερη άνοδος στα D-διμερή.
Ωστόσο σύμφωνα με ορισμένους ειδικούς, υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω μελέτη και ανάλυση των δεδομένων πριν εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα, αν και το φάρμακο έχει ήδη αρχίσει να χορηγείται για τη νόσο COVID-19. Οι συνθήκες της πανδημίας εξάλλου, καθιστούν λογική την ταχεία υιοθέτηση θεραπειών, όταν προκύπτουν για αυτές τις θεραπείες ενδείξεις επωφελούς δράσης.

Η κολχικίνη χορηγείται από το στόμα (PO) και η προτεινόμενη δοσολογία της είναι:
0,5 mg x 2 φορές ημερησίως για τις 3 πρώτες ημέρες και
0,5mg ημερησίως για επιπλέον 27 ημέρες.

Οι αντενδείξεις της κολχικίνης περιλαμβάνουν τους ασθενείς με υπερευαισθησία (αλλεργία) στην κολχικίνη, τους ασθενής με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (και εκείνους που θεραπεύονται με αιμοκάθαρση), σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ή με αιματολογικές δυσκρασίες και την εγκυμοσύνη. Η συχνότερη παρενέργεια της κολχικίνης που μπορεί να παρατηρηθεί (αν και σε μικρές δόσεις οι παρενέργειες είναι σπάνιες) είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές (κοιλιακά άλγη,ναυτία, έμετος, διάρροια). Άλλες παρενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σπανίως είναι αιματολογικές δυσκρασίες (απλαστική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία), μυοπάθεια, (ακόμα πιο σπάνια ραβδομυόλυση) και ηπατοτοξικότητα.

Θεραπείες για τις οποίες υπάρχουν ενδείξεις ότι έχουν αποτελεσματικότητα όταν χορηγούνται στα αρχικά στάδια της νόσου  ( δυνατότητα βελτίωσης της κλινικής έκβασης)  είναι οι εξής:

◼️Τα μονοκλωνικά αντισώματα (Τα οποία όταν αποφασίζεται η χορήγησή τους, βάσει των δεδομένων από τις μελέτες πρέπει να χορηγούνται νωρίς μετά την έναρξη των συμπτωμάτων)

◼️Η κολχικίνη 

Συστάσεις θρομβοπροφύλαξης για τους εξωνοσοκομειακούς ασθενείς

1. ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΙ:

 Δεν συνιστάται θρομβοπροφύλαξη

2. ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΙ: 

Δεν συνιστάται γενικευμένη θρομβοπροφύλαξη.

Η θρομβοπροφύλαξη συνιστάται μόνο σε ομάδα ασθενών υψηλού κίνδυνου για θρόμβωση και χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο.

 Ασθενείς υψηλού κινδύνου για θρόμβωση είναι εκείνοι που εμφανίζουν πυρετό > 38 ^οC για > 48 ώρες και ένα από τα παρακάτω:
▪ Ηλικία >65 έτη
▪ Παχυσαρκία (BMI> 30 Kg/m² )

▪ Σακχαρώδη Διαβήτη
▪ Ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου
▪ Θρομβοφιλία ( συγγενή ή επίκτητη)
▪ Ενεργό καρκίνο ή καρκίνο για τον οποίο τους χορηγήθηκε θεραπευτική αγωγή το τελευταίο εξάμηνο
▪ Νευρολογική νόσο με μειωμένη κινητοποίηση
▪ Πρόσφατο χειρουργείο ή τραύμα

Όταν αποφασίζεται θρομβοπροφύλαξη (με βάση τα παραπάνω), συνήθως χρησιμοποιείται ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH), η οποία θεωρείται γενικά προτιμότερη. Εναλλακτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλα αντιπηκτικά όπως fondaparinux ή αμέσως δρώντα (νεότερα) αντιπηκτικά από το στόμα (DOACs) στην προκαθορισμένη δόση για προφύλαξη). Οι δόσεις τροποποιούνται από τον θεράποντα ιατρό αναλόγως της νεφρικής, ηπατικής λειτουργίας και του αριθμού αιμοπεταλίων ή του σωματικού βάρους. Η θρομβοπροφύλαξη χορηγείται για 7 - 10 ημέρες ή και περισσότερο επί επιμονής των συμπτωμάτων. Ασθενείς που βρίσκονται ήδη υπό αγωγή με DOACs, κουμαρινικά (ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ , πχ ασενοκουμαρόλη, βαρφαρίνη), ή αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα για οποιαδήποτε ένδειξη, παραμένουν σε αυτή την αγωγή.

Ασθενείς με σοβαρή νόσο

Πρόκειται για ασθενείς με κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα πνευμονίας και ένα από τα παρακάτω:

•  Κορεσμός της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο, SpO2<94% στον ατμοσφαιρικό αέρα (FiO₂ 21%)

•  PO2/FiO2<300

•  Σημαντική ταχύπνοια με αναπνοές > 30/λεπτό

•  Διηθήματα στην ακτινογραφία θώρακος ή την αξονική τομογραφία που καταλαμβάνουν μεγάλη έκταση, δηλαδή >50% του πνευμονικού παρεγχύματος

Όπως είναι ευνόητο, οι ασθενείς αυτοί εισάγονται ταχέως στο νοσοκομείο

Συνεπώς, αποτελεί γενικό κανόνα οι ασθενείς που εκτιμώνται από τον ιατρό ως  υψηλού κινδύνου  να εισάγονται στο νοσοκομείο. Υψηλού κινδύνου θεωρούνται οι ασθενείς που έχουν: 

■ Ενδείξεις πιο σοβαρής κλινικής εικόνας όπως: η δύσπνοια, η μεγάλη καταβολή δυνάμεων, ο κορεσμός της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο < 94%, η ταχύπνοια, η υπόταση, ο υψηλός πυρετός >39 oC (Ασθενής με δύσπνοια, ταχύπνοια, ή χαμηλό κορεσμό της αιμοσφαιρίνης εισάγεται ταχέως στο νοσοκομείο ανεξαρτήτως της ηλικίας και της ύπαρξης ή όχι χρονίου νοσήματος)
■ Εκείνοι που έχουν ηλικία >65 ή υποκείμενο νόσημα σε συνδυασμό με ακτινολογικά ευρήματα λοίμωξης του κατώτερου αναπνευστικού.

Ασθενείς των οποίων η κατάσταση χαρακτηρίζεται ως κρίσιμη (απειλητική για τη ζωή) είναι εκείνοι που παρουσιάζουν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (acute respiratory distress syndrome- ARDS), σήψη ή σηπτικό shock (σηπτική καταπληξία)  Για περισσότερα στοιχεία σχετικά με αυτές τις διαγνώσεις βλέπε στο κεφάλαιο Διάγνωση-Διαφορικήδιάγνωση-Εργαστηριακές εξετάσεις / Επιπλοκές, (σύνδεσμος), στο τελευταίο τμήμα του κεφαλαίου με τίτλο «Επιπλοκές της νόσου COVID-19». Αυτοί οι ασθενείς φυσικά νοσηλεύονται, χρήζουν πολύ προσεκτικής παρακολούθησης και έντονης θεραπευτικής αντιμετώπισης και συνήθως χρειάζεται να εισαχθούν σε μονάδα εντατικής θεραπείας ( ΜΕΘ / ICU) ή σε μονάδα αυξημένης φροντίδας (ΜΑΦ).

Πρώτες ενέργειες κατά την είσοδο του ασθενούς με λοίμωξη COVID-19 στο νοσοκομείο

Οι ασθενείς που εξετάζονται στο νοσοκομείο υποβάλλονται σε διαγνωστικό έλεγχο που εκτός από το ιστορικό και την αντικειμενική εξέταση περιλαμβάνει επιπλέον τις εξής εξετάσεις:

Παλμική οξυμετρία (ή εξέταση αερίων αρτηριακού αίματος), ακτινογραφία θώρακα (CXR)  ή αν κριθεί απαραίτητο και υπολογιστική τομογραφία θώρακα- CT (η οποία έχει αποδειχτεί περισσότερο επιβοηθητική στην ανάδειξη των ακτινολογικών ευρημάτων της ιογενούς πνευμονικής λοίμωξης)  ΗΚΓ 12 απαγωγών (και προσδιορισμός του διαστήματος QT ή σωστότερα QTc),  γενική αίματος, τις συνήθεις βιοχημικές εξετάσεις ( Glu, Ure, Cre, Na, K, Ca, Mg, AST, ALT, γ-GT, ALP, χολερυθρίνη, CPK, LDH) και επιπλέον έλεγχο πήξης,  D-διμερή (D-dimers), CRP και φερριτίνη (Οι τρεις τελευταίες εξετάσεις, όταν είναι αυξημένες, είναι δείκτες βαρύτητας της λοίμωξης). Επιπλέον, πρέπει να λαμβάνεται και εξέταση καρδιακής τροπονίνης (cTnI ή cTnT). (Όταν υπάρχει άνοδος της τροπονίνης, θέτει την υποψία και την ένδειξη ελέγχου για ενδεχόμενη καρδιακή βλάβη, καρδιακή ισχαιμία ή και ιογενή μυοκαρδίτιδα: Αν υπάρχουν ύποπτες ΗΚΓφικές αλλοιώσεις, συμπτώματα ή κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας, συνιστάται άμεση καρδιολογική εκτίμηση και υπερηχογράφημα καρδιάς). Μπορεί να χρειαστούν περαιτέρω εξετάσεις κατά περίπτωση, ανάλογα με την παρουσία ή όχι επιπλοκών στην κλινική εικόνα του ασθενούς.

Τονίζεται ότι σε ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια ή υποξυγοναιμία (στην παλμική οξυμετρία ή τα αέρια αίματος) γίνεται ταχέως έναρξη χορήγησης οξυγόνου.

Οι ασθενείς που εξετάζονται στο νοσοκομείο

Κατά την εκτίμηση των ασθενών στο νοσοκομείο, ασθενείς που μπορούν να μην εισαχθούν τελικά αλλά να τους δοθούν οδηγίες για ανάρρωση στο σπίτι είναι εκείνοι που:  
Δεν έχουν δύσπνοια ή ταχύπνοια, και στην παλμική οξυμετρία (οξύμετρο δακτύλου) έχουν ικανοποιητικό κορεσμό της αιμοσφαιρίνης  σε οξυγόνο (SpO₂ ≥ 94% στον ατμοσφαιρικό αέρα) ενώ επιπλέον :
Δεν έχουν άλλους παράγοντες κινδύνου (μεγάλη ηλικία, συνοσηρότητες) 

Δεν εμφανίζουν σημαντική άνοδο των πρωτεϊνών οξείας φάσης (δηλ όταν έχουν CRP < 1,5 με όριο το 0,5 και φερριτίνη <500)

και δεν έχουν εκτεταμένα πνευμονικά διηθήματα στην ακτινογραφία Αντίθετα, ασθενείς με δύσπνοια ή ταχύπνοια, ή SpO₂ <94%  ή με παράγοντες κινδύνου, ή με  βιοχημικούς δείκτες (CRP, φερριτίνη) πάνω από τις τιμές που αναφέρθηκαν ή με σχετικά εκτεταμένα πνευμονικά διηθήματα εισάγονται στο νοσοκομείο. 

Στους ασθενείς που εισάγονται στο νοσοκομείο, αν εμφανίζουν δύσπνοια ή ελαττωμένο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο (SpO₂) γίνεται άμεση έναρξη χορήγησης οξυγόνου και επιπλέον γίνεται έναρξη θρομβοπροφύλαξης και  θεραπείας με δεξαμεθαζόνη και ρεμδεσιβίρη . Η θεραπεία με ρεμδεσιβίρη και δεξαμεθαζόνη έχει ένδειξη γενικά στους νοσηλευόμενους ασθενείς με νόσο COVID-19 που έχουν σοβαρή νόσο , δηλαδή ευρήματα ιογενούς πνευμονίας σε συνδυασμό με ανάγκη χορήγησης οξυγόνου (SpO₂ <94%). Η θρομβοπροφύλαξη με χορήγηση προφυλακτικής δόσης ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (ή κλασικής ηπαρίνης σε περίπτωση σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό) ενδείκνυται σε όλους τους νοσηλευόμενους ασθενείς με νόσο COVID-19, ενώ στους πάσχοντες από βαριά νόσο που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ χορηγείται υψηλότερη δόση (ενδιάμεση μεταξύ προφυλακτικής και θεραπευτικής).  Περισσότερα στοιχεία για τις δόσεις της δεξαμεθαζόνης, της ρεμδεσιβίρης και της θρομβοπροφύλαξης αναφέρονται σε επόμενες παραγράφους. 

Σε ασθενείς στους οποίους με βάση την κλινική εικόνα και τα ακτινολογικά ή εργαστηριακά ευρήματα τίθεται υποψία βακτηριακής συλλοίμωξης προστίθεται αντιβιοτική αγωγή για πνευμονία κοινότητας. (Για περισσότερες λεπτομέρειες βλ. τις επόμενες παραγράφους).

Χορήγηση οξυγόνου στους ασθενείς με νόσο κορωνοϊού COVID-19

Οξυγόνο χορηγείται σε ασθενείς με συμπτώματα έντονης δύσπνοιας (αναπνευστική δυσχέρεια-respiratory distress), ελαττωμένο κορεσμό της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο (SpO₂ ), κεντρική κυάνωση, κυκλοφορική καταπληξία (σόκ), ή νευρολογικά συμπτώματα (διαταραχή του επιπέδου συνείδησης ή σπασμούς). Ο αρχικός στόχος είναι να επιτευχθεί (SpO2 )  ≥ 94%. 

Ο συνιστώμενος τρόπος χορήγησης του οξυγόνου είναι :

►Με ρινικούς καθετήρες (ρινική κάνουλα-nasal cannula) αρχικά στα 5 λίτρα/λεπτό. 

► Σε ασθενείς που εμφανίζουν πιο σοβαρή κλινική εικόνα με μάσκα συνδεμένη με αποθεματικό ασκό (face mask with reservoir bag) και ροή οξυγόνου στα 10-15 λίτρα/λεπτό. Η ροή οξυγόνου πρέπει να είναι τέτοια, ώστε ο αποθεματικός ασκός να διατηρείται φουσκωμένος (Γενικά η μάσκα με αποθεματικό ασκό, ανάλογα με τη ροή οξυγόνου που χορηγείται, η οποία πάντα είναι > 6 λίτρα/λεπτό, μπορεί να παρέχει στον ασθενή υψηλή αναλογία οξυγόνου στον εισπνεόμενο αέρα FiO₂, από 0,6-1, δηλ. ποσοστό οξυγόνου 60-100%).
Ο ελάχιστος αποδεκτός στόχος για τον κορεσμό (SpO2 ) είναι γενικά >90% και για έγκυες γυναίκες >92%.
►Για τους ασθενείς που έχουν αναπνευστική ανεπάρκεια με υποξαιμία που επιμένει με τη συνήθη οξυγονοθεραπεία (πχ ρινικοί καθετήρες με ροή οξυγόνου 4-5 λίτρα/λεπτό) αντί για τη χρήση της μάσκας με αποθεματικό ασκό, μία άλλη θεραπευτική επιλογή είναι η χορήγηση οξυγόνου με ρινικoύς καθετήρές υψηλής ροής (HFNC-high flow nasal cannula).  Οι παραπάνω συσκευές, όπως και οι συσκευές CPAP έχει δειχθεί σε μελέτες ότι μπορούν να συμβάλουν στην αποτροπή της διασωλήνωσης και μηχανικού αερισμού.
Επειδή οι συσκευές HFNC παράγουν ένα βαθμό αερολύματος, η χρήση τους θα πρέπει να συνδυάζεται με αυξημένα μέτρα προστασίας όταν ο ασθενής πάσχει από μολυσματικό νόσημα, όπως η λοίμωξη COVID-19 ή η γρίπη.

Για ασθενείς με επιμένουσα υποξαιμία παρά την αύξηση του χορηγούμενου οξυγόνου, οι οποίοι δεν έχουν ενδείξεις για διασωλήνωση, συνιστάται δοκιμαστική τοποθέτηση σε πρηνή θέση χωρίς καταστολή.

Θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς με τη νόσο COVID-19

Μελέτες έχουν δείξει υψηλό ποσοστό θρομβοεμβολικών επιπλοκών μεταξύ νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19, ιδιαίτερα μεταξύ εκείνων που εμφανίζουν βαριά κλινική εικόνα της λοίμωξης. Όλοι οι νοσηλευόμενοι ασθενείς με τη νόσο COVID-19 πρέπει να προφυλάσσονται από θρομβοεμβολικές επιπλοκές με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH)  (π.χ. ενοξαπαρίνη) στις συνιστώμενες προφυλακτικές δόσεις, που καθορίζονται σύμφωνα με το σωματικό βάρος και τη νεφρική λειτουργία. Για αυτή τη χορήγηση θρομβοπροφύλαξης σε όλους τους νοσηλευόμενους ασθενείς, σημειώνεται ότι υπάρχει ομόφωνη σύσταση των αρμοδίων ιατρικών φορέων. Ειδικά για ασθενείς που εξαιτίας της βαρύτητας της κατάστασής τους νοσηλεύονται σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ), οι συνιστώμενες δόσεις θρομβοπροφύλαξης είναι υψηλότερες (βλ. παρακάτω).

Οι συνιστώμενες δόσεις θρομβοπροφύλαξης για ασθενείς νοσηλευόμενους στην κλινική (όχι στη ΜΕΘ) ανάλογα με το σωματικό βάρος και τη νεφρική λειτουργία, δηλαδή την κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) δίνονται στον παρακάτω πίνακα: 

 

Βάρος	CrCl ³ 30 ml/min	CrCl < 30 ml/min
< 50 kg	Enoxaparin 30 mg          1 φορά στο 24ωρο	Ηπαρίνη 5000 U   2 φορές στο 24ωρο
50-79 kg	Enoxaparin 40 mg          1 φορά στο 24ωρο
80-120 Kg	Enoxaparin 60 mg          1 φορά στο 24ωρο	Ηπαρίνη 5000 U   3 φορές στο 24ωρο
>120 kg	Enoxaparin 40-60 mg     κάθε 12 ώρες	Ηπαρίνη 7500 U   3 φορές στο 24ωρο

Οι δόσεις είναι ενδεικτικές και απαιτείται προσαρμογή βάσει του θρομβωτικού και αιμορραγικού κινδύνου. H ενοξαπαρίνη ( Enoxaparin) αναφέρεται σαν παράδειγμα, ωστόσο μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντί αυτής  οποιαδήποτε ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους. 

Σε ασθενείς της ΜΕΘ οι οποίοι δεν έχουν υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο και σημαντική παράταση των χρόνων πήξης του αίματος  ΡΤ, ΑΡΤΤ ή σοβαρή θρομβοπενία (αιμοπετάλια < 50.000), αλλά εμφανίζουν υψηλούς δείκτες φλεγμονής όπως είναι οι υψηλές τιμές ινωδογόνου, D-Dimers, ή CRP προτείνεται η αύξηση της θρομβοπροφύλαξης σε ενδιάμεση δόση (βλ. πίνακα), δηλαδή σε δόση ενδιάμεση μεταξύ της προφυλακτικής και της θεραπευτικής. Ασθενείς νοσηλευόμενοι σε ΜΕΘ:   Βάρος        CrCl ³ 30 ml/min                                    CrCl < 30 ml/min < 50 kg      Enoxaparin 30 mg ανά 12ωρο               Ηπαρίνη 7500 U ανά 8ωρο 50-79kg     Enoxaparin 40 ανά 12ωρο                     Ηπαρίνη 7500 U ανά 8ωρο 80-120kg   Enoxaparin 60 mg ανά 12ωρο >120 kg     Enoxaparin 0.5-0.6mg/kg ανά 12ωρο   Ηπαρίνη 10000 U ανά 8ωρο

Οι δόσεις είναι ενδεικτικές και απαιτείται προσαρμογή βάσει του θρομβωτικού και αιμορραγικού κινδύνου. H ενοξαπαρίνη ( Enoxaparin) αναφέρεται σαν παράδειγμα, ωστόσο μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντί αυτής  οποιαδήποτε ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους 

 Ένας γενικός κανόνας που ισχύει για όλους τους ασθενείς είναι ότι αν υπάρχουν αντενδείξεις για τη χρήση των παραπάνω αντιπηκτικών φαρμάκων, τότε φυσικά τα αντιπηκτικά δεν χορηγούνται.

Ωστόσο, οι αντενδείξεις θα πρέπει να αξιολογούνται και να επανελέγχονται διεξοδικά και σε τακτά χρονικά διαστήματα και να γίνεται χρήση εξοπλισμού για μηχανική συμπίεση των κάτω άκρων (συμπιεστικές κάλτσες).

Στις αντενδείξεις περιλαμβάνονται η ενεργός αιμορραγία, αριθμός αιμοπεταλίων μικρότερος από 25.000 /μL ή/και επίπεδα ινωδογόνου κάτω από 0,5 g/L.
Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στη δοσολογία, ειδικά σε ασθενείς με μειωμένο ή αυξημένο δείκτη μάζας-σώματος (BMI), καθώς και σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.
Σε περίπτωση αυξημένων χρόνων προθρομβίνης (PT) ή και ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) καθώς και παρουσίας αντιπηκτικού λύκου, συνιστάται η ίδια στρατηγική θρομβοπροφύλαξης, εφόσον δεν υπάρχουν οι αντενδείξεις που αναφέρθηκαν παραπάνω.
Σε ασθενείς οι οποίοι πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λάμβαναν από του στόματος αντιπηκτική αγωγή, δηλ. νεότερα αντιπηκτικά από του στόματος (DOACs) ή κουμαρινικά (ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ –VKAs), πχ λόγω κολπικής μαρμαρυγής, κατά την νοσηλεία τους συνιστάται μετατροπή της αντιπηκτικής αγωγής σε θεραπευτική δόση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH).

Βλέπε και παρακάτω την παράγραφο “Θεραπευτική αντιμετώπιση αιματολογικών διαταραχών σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19”.

Διάρκεια θρομβοπροφύλαξης

Γενικά προτείνεται να συνεχίζεται τουλάχιστον για μια βδομάδα μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Ειδικά σε ασθενείς υψηλού θρομβωτικού κινδύνου (παρατεταμένη ακινητοποίηση, ιστορικό εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής, γνωστή θρομβοφιλία, παχυσαρκία δηλ. δείκτη μάζας-σώματος > 30, αυτοάνοσα νοσήματα, ιστορικό καρκίνου, παρατεταμένη νοσηλεία σε ΜΕΘ ή σε ασθενείς με υψηλούς δείκτες φλεγμονής) κρίνεται προτιμητέα η θρομβοπροφύλαξη για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (από 15 έως 45 ημέρες μετά το εξιτήριο από το νοσοκομείο) υπό την προϋπόθεση ότι έχουν χαμηλό εκτιμώμενο αιμορραγικό κίνδυνο. 

Πότε χορηγείται η θεραπεία με δεξαμεθαζόνη και ρεμδεσιβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19

Η θεραπεία με δεξαμεθαζόνη (γλυκοκορτικοειδές) και ρεμδεσιβίρη (αντιιικό φάρμακο, που είναι αναστολέας της RNA πολυμεράσης με in vitro δραστικότητα έναντι πολλαπλών ιών RNA) σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19, χορηγείται στους ασθενείς με νόσο σημαντικής  βαρύτητας, δηλαδή σε εκείνους στους οποίους η λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού προκαλεί κορεσμό της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο 94% ή χαμηλότερο και πνευμονικά διηθήματα στις ακτινολογικές εξετάσεις. Δηλαδή πρακτικά μπορεί να λεχθεί ότι αυτή η θεραπεία χορηγείται στους ασθενείς εκείνους που  χρειάζονται τη χορήγηση οξυγόνου.

 Η δεξαμεθαζόνη (dexamethasone) χορηγείται σε δόση 6 mg  από το στόμα (PO) ή ενδοφλεβίως (IV) μία φορά την ημέρα, επί 10 ημέρες ή μέχρι το εξιτήριο. Ασθενείς με πιο βαριά νόσο μπορεί να χρειαστούν μεγαλύτερες δόσεις από την παραπάνω.

 Η πιο αποδεκτή πρακτική σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες είναι η χορήγηση στους ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19 ( που έχουν ανάγκη οξυγονοθεραπείας)  της συνδυασμένης θεραπείας με ρεμδεσιβίρη και δεξαμεθαζόνη. Ωστόσο αν ένας ασθενής δεν κρίνεται κατάλληλος, λόγω αντένδειξης, για τη χορήγηση ρεμδεσιβίρης, τότε του χορηγείται μόνη η δεξαμεθαζόνη. (NIH COVID-19 treatment guidelines). 

Σημειώνεται ότι αντί για τη δεξαμεθαζόνη 6 mg, αν αυτό το φάρμακο δεν είναι διαθέσιμο, μπορεί να χορηγηθεί ισοδύναμη δόση άλλου γλυκοκορτικοειδούς, όπως μεθυλπρεδνιζολόνη 32 mg ή πρεδνιζόνη 40 mg ή υδροκορτιζόνη 150 mg. Ωστόσο, η δεξαμεθαζόνη προτιμάται σε σύγκριση με τα άλλα γλυκοκορτικοειδή λόγω της ύπαρξης περισσότερων δεδομένων.

Προφυλάξεις : Για την παρακολούθηση των ασθενών είναι χρήσιμο να γνωρίζουμε ότι τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να προκαλέσουν υπεργλυκαιμία και σε κάποιους ασθενείς μπορεί να προδιαθέσουν για ανάπτυξη βακτηριακών ή μυκητιασικών λοιμώξεων (μείωση της άμυνας του οργανισμού έναντι των λοιμώξεων).

Προσθήκη τοσιλιζουμάμπης: 

Μπορεί να προστεθεί και τοσιλιζουμάμπη επιπλέον της θεραπείας με δεξαμεθαζόνη (με ή χωρίς ρεμδεσιβίρη) που λαμβάνει ένας ασθενής, σε περιπτώσεις που ο ασθενής έχει ταχέως αυξανόμενες ανάγκες σε οξυγόνο και πολύ αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ≥75 mg / L. Η δόση της τοσιλιζουμάμπης είναι 8 mg/κιλό σωματικού βάρους του ασθενή χορηγούμενη εφάπαξ ενδοφλεβίως, δηλαδή σε μία δόση (μέγιστη δόση 800mg). Η τοσιλιζουμάμπη ανήκει στα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, συγκεκριμένα είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG, εναντίον του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 6 ( IL-6) και μέχρι σήμερα χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η χρήση της στη νόσο COVID-19 βασίζεται στην σημαντική συμμετοχή της ιντερλευκίνης-6 στην πρόκληση και επιδείνωση της φλεγμονώδους διεργασίας, που παρατηρείται σε αυτή τη λοίμωξη.

Δεδομένα για το ρόλο των γλυκοκορτικοειδών (δεξαμεθαζόνη)

Μία συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών που αξιολόγησαν θεραπευτικές παρεμβάσεις για τη νόσο COVID-19 και ήταν διαθέσιμες μέχρι τα μέσα Αυγούστου 2020 έδειξε ότι τα γλυκοκορτικοειδή ήταν η μόνη παρέμβαση για την οποία υπήρχε τουλάχιστον μέτρια βεβαιότητα ότι προκαλούν μείωση της θνητότητας. Η ευνοϊκή τους επίδραση στην πορεία της νόσου αποδίδεται παθοφυσιολογικά στη δράση τους στον περιορισμό της φλεγμονώδους αντίδρασης, η οποία ενοχοποιείται για τις κλινικές εκδηλώσεις της σοβαρής λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV-2. Η πλειονότητα των δεδομένων αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών σε αυτές τις μετα-αναλύσεις προήλθε από μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη που διενεργήθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο (μελέτη RECOVERY). Σε αυτή τη μελέτη, η  χορήγηση δεξαμεθαζόνης (από το στόμα ή ενδοφλεβίως) μείωσε τη θνητότητα 28 ημερών μεταξύ των νοσηλευόμενων ασθενών με νόσο COVID-19 σε σύγκριση με τη συνήθη αντιμετώπιση. Αυτό το όφελος παρατηρήθηκε μόνο σε ασθενείς που είχαν σοβαρή νόσο και λάμβαναν οξυγόνο (μη διασωληνωμένοι ασθενείς υπό οξυγονοθεραπεία, αλλά και διασωληνωμένοι ασθενείς υπό μηχανικό αερισμό).

Η ρεμδεσιβίρη γενικά συστήνεται να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19 από την αρχή της εισαγωγής τους στο νοσοκομείο, επειδή υπάρχουν δεδομένα ότι συμβάλλει στην ελάττωση του χρονικού διαστήματος μέχρι την κλινική βελτίωση. Μεταξύ των ασθενών με σοβαρή νόσο, η χορήγηση της ρεμδεσιβίρης φαίνεται πιο σημαντική σε εκείνους που χρειάζονται χορήγηση οξυγόνου σε χαμηλή ροή, επειδή σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών μπορεί επίσης να μειώσει τη θνητότητα.

Η συνιστώμενη δοσολογία της ρεμδεσιβίρης για ασθενή βάρους άνω των 40 κιλών είναι: δόση φόρτισης 200 mg  IV την πρώτη ημέρα και ακολούθως 100 mg IV μία φορά την ημέρα για 4 επιπλέον ημέρες. Οι δόσεις της ρεμδεσιβίρης χορηγούνται σε ενδοφλέβια (IV) έγχυση μέσα σε 30-120 λεπτά . Η χορήγηση της ρεμδεσιβίρης, ενώ κανονικά διαρκεί 5 ημέρες, μπορεί να παραταθεί και να διαρκέσει συνολικά έως 10 ημέρες σε περιπτώσεις που δεν υπάρχει κλινική βελτίωση μέχρι την πέμπτη ημέρα θεραπείας. Όταν η ρεμδεσιβίρη χορηγείται σε ασθενείς με βαρύτερη νόσο, που βρίσκονται υπό μηχανικό αερισμό ή εξωσωματική οξυγόνωση μέσω μεμβράνης (ECMO) τότε η διάρκεια της θεραπείας είναι επίσης έως10 ημέρες (με την ίδια δόση συντήρησης των 100 mg ημερησίως). 

Η χορήγηση της ρεμδεσιβίρης μπορεί να αποφασιστεί κατ΄εξαίρεση και σε νοσηλευόμενους ασθενείς με μέτριας βαρύτητας λοίμωξη COVID-19 (δηλ. ασθενείς με ενδείξεις πνευμονίας χωρίς ελάττωση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης, που δεν χρειάζονται οξυγονοθεραπεία):  Αυτό μπορεί να αποφασιστεί για ασθενείς που εκτιμάται ότι έχουν υψηλό κίνδυνο για επιδείνωση, λόγω σοβαρών υποκείμενων νοσημάτων.

Στους ασθενείς με ακόμα βαρύτερη νόσο, δηλ. εκείνους που απαιτούν θεραπεία με υψηλή ροή Ο₂, μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό, ή διασωλήνωση και  μηχανικό αερισμό, ή ECMO (εξωσωματική οξυγόνωση της κυκλοφορίας μέσω μεμβράνης) η δεξαμεθαζόνη χορηγείται ενδοφλεβίως στη δόση που ήδη αναφέρθηκε ή και μεγαλύτερη δόση αν ο ιατρός κρίνει ότι χρειάζεται. Η ρεμδεσιβίρη μπορεί να χορηγηθεί και στους ασθενείς που απαιτούν θεραπεία με υψηλή ροή Ο₂, ή  μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό, παράλληλα με τη δεξαμεθαζόνη και την επιπλέον προσθήκη τοσιλιζουμάμπης (η τοσιλιζουμάμπη αφορά εκείνους που έχουν ταχεία επιδείνωση και ενδείξεις έντονης φλεγμονής). Ωστόσο η σύσταση για τη ρεμδεσιβίρη σε αυτή την κατηγορία ασθενών είναι λιγότερο ισχυρή από ότι στην κατηγορία των ασθενών που απαιτούν οξυγονοθεραπεία με μικρή ή μέτρια ροή οξυγόνου , λόγω της μικρότερης αποτελεσματικότητάς της σε προχωρημένα στάδια της νόσου. 

Στους ασθενείς με πολύ βαριά νόσο που αντιμετωπίζονται με διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό (επεμβατικό αερισμό) ή με ECMO τα υπάρχοντα δεδομένα δείχνουν ότι η ρεμδεσιβίρη δεν προσφέρει όφελος. Συνεπώς στους αντιμετωπιζόμενους με διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό ή με  ECMO συστήνεται μόνο η θεραπεία με δεξαμεθαζόνη (και όχι η ρεμδεσιβίρη). 

Ωστόσο, στην υποκατηγορία αυτών των ασθενών στους οποίους η επιδείνωση που προκάλεσε την εισαγωγή στη ΜΕΘ ήταν πρόσφατη (εισαγωγή στη ΜΕΘ εντός του τελευταίου εικοσιτετραώρου) συστήνεται να προστεθεί στη θεραπεία με τη δεξαμεθαζόνη επιπλέον και η τοσιλιζουμάμπη, ενώ μπορεί να δοκιμαστεί και η συγχορήγηση ρεμδεσιβίρης (αλλά η τελευταία με ασθενή ένδειξη και αμφίβολο αποτέλεσμα).

Για τις ενδείξεις της ρεμδεσιβίρης είναι χρήσιμο να γνωρίζουμε και το εξής: Το FDA των ΗΠΑ έδωσε επείγουσα άδεια για χρήση της ρεμδεσιβίρης σε ασθενείς (ενήλικες και παιδιά ηλικίας ≥ 12 ετών και βάρους ≥ 40 κιλών) που πάσχουν από τεκμηριωμένη σοβαρή λοίμωξη COVID-19, δηλαδή λοίμωξη που εκδηλώνεται με πνευμονία, εφόσον υπάρχει ανάγκη χορήγησης οξυγόνου.

Στην προκειμένη περίπτωση, η σοβαρή λοίμωξη ορίζεται ως: 

κορεσμός αρτηριακού αίματος ≤ 94% στον αέρα ή
ανάγκη για χρήση οξυγονοθεραπείας (χορήγηση οξυγόνου).

Αντενδείξεις και προφυλάξεις: Η ρεμδεσιβίρη δεν συνιστάται για ασθενείς με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) <30 mL / min ανά 1,73 m², ( εκτός εάν το πιθανό εκτιμώμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου).

 Τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να ελέγχονται πριν και κατά τη χορήγηση της ρεμδεσιβίρης. Η ρεμδεσιβίρη γενικά αποφεύγεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εφόσον κρίνεται ότι το πιθανό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη χορήγησης ρεμδεσιβίρης  σε ασθενείς με αμινοτρανσφεράση της αλανίνης  (ALT) ≥ 5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού.

Η ρεμδεσιβίρη πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ALT ≥ 5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού κατά τη διάρκεια της θεραπείας. (Μπορεί να γίνει επαναχορήγηση του φαρμάκου όταν η τιμή της ALT πέσει  <5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού). Επίσης η ρεμδεσιβίρη πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση της ALT συνοδευόμενη από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής φλεγμονής, ή από κάποιες άλλες ενδείξεις ηπατικής δυσλειτουργίας, συγκεκριμένα αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, ή αλκαλική φωσφατάση ή αυξημένο INR (διεθνή κανονικοποιημένη αναλογία του χρόνου προθρομβίνης).

Οι πιο συχνές παρενέργειες της ρεμδεσιβίρης είναι η ναυτία, η άνοδος των τρανσαμινασών και το εξάνθημα, ενώ σπανίως μπορεί να παρατηρηθεί αναφυλακτική αντίδραση.

 Η ρεμδεσιβίρη  δεν πρέπει να χορηγείται  με υδροξυχλωροκίνη ή χλωροκίνη λόγω πιθανών αλληλεπιδράσεων με αυτά τα  φάρμακα. 

Δεδομένα:

Η μελέτη ACTT-1, μια πολυεθνική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη για τη ρεμδεσιβίρη, συμπεριέλαβε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 και ενδείξεις προσβολής των πνευμόνων και έδωσε ενθαρρυντικά αποτελέσματα για πιθανό όφελος από τη ρεμδεσιβίρη σε νοσηλευόμενους ασθενείς με νόσο COVID-19.

Περισσότερα στοιχεία για τα αποτελέσμα της μελέτης ACTT-1 και για τον τρόπο δράσης της ρεμδεσιβίρης αναφέρονται παρακάτω, στην παράγραφο με τίτλο «ερευνητικά θεραπευτικά πρωτόκολλα-δοκιμαζόμενες θεραπείες».

Λοιπές / συμπληρωματικές θεραπείες για τη νόσο COVID -19

Περιλαμβάνουν κυρίως τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα ( πχ μπαρισιτινίμπη, τοσιλιζουμάμπη, σαριλουμάμπη, ανακίνρα), την ιντερφερόνη, τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της πρωτεϊνης S του ιού, τη θεραπεία με πλάσμα αναρρωνύοντων ατόμων και την κολχικίνη. Περισσότερα στοιχεία για αυτές τις θεραπείες αναφέρονται παρακάτω, στην παράγραφο με τίτλο «ερευνητικά θεραπευτικά πρωτόκολλα-δοκιμαζόμενες θεραπείες».

Ενδοφλέβια υγρά

Η χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών σε ασθενείς με κλινική εικόνα σοβαρής λοίμωξης του αναπνευστικού από τη νόσο COVID-19 (ενήλικες και παιδιά) πρέπει να είναι προσεκτική και σχετικά ελαττωμένη, εκτός αν ο ασθενής είναι σε καταπληξία (σόκ). Αυτή η σύσταση υπάρχει στις κατευθυντήριες οδηγίες οργανισμών, όπως το CDC (Centers for Disease Control and prevention https://www.cdc.gov/), επειδή έχει παρατηρηθεί ότι η "επιθετική" ενυδάτωση σχετίζεται με επιδείνωση της αναπνευστικής δυσχέρειας σε τέτοιους ασθενείς (ενήλικες και παιδιά).

Εμπειρική αντιβιοτική αγωγή/ Εμπειρική αντιγριπική αντιιική αγωγή (πότε χορηγείται)

Εμπειρική αντιβιοτική αγωγή μπορεί να χρειαστεί όταν:
 ►Ο ασθενής έχει κλινική εικόνα οξείας λοίμωξης του αναπνευστικού και η διάγνωση είναι ακόμα αβέβαιη σε αναμονή των αποτελεσμάτων των εργαστηριακών και παρακλινικών εξετάσεων, ή
► Όταν είναι επιβεβαιωμένο κρούσμα COVID-19 αλλά έχει κλινική εικόνα σήψης ή υπάρχει υποψία ότι έχει επιπλακεί από δευτερογενή βακτηριακή λοίμωξη (πχ αιφνίδια επιδείνωση του πυρετού και της ακτινολογικής εικόνας με εμφάνιση νέας πύκνωσης, κλπ). 

Ωστόσο, με βάση τη βιβλιογραφία, η δευτερογενής βακτηριακή λοίμωξη δεν είναι συχνή και δεν συνιστάται η χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής σε όλους τους ασθενείς με πνευμονία από τη νόσο COVID-19 , παρά μόνο όταν υπάρχουν υπόνοιες βακτηριακής επιλοίμωξης ή διαγνωστικές αμφιβολίες.

Η συνύπαρξη λοίμωξης COVID-19 και εποχιακής γρίπης στον ίδιο ασθενή είναι δυνατή. Σύμφωνα και με τις κατευθυντήριες γραμμές του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών (NIH), εμπειρική θεραπεία για γρίπη συνιστάται για ασθενείς που νοσηλεύονται με νόσο COVID-19 σε περιοχές και χρονικές περιόδους στις οποίες διαπιστώνεται η ύπαρξη κρουσμάτων γρίπης. Η αντιιική θεραπεία για τη γρίπη θα πρέπει να διακόπτεται εάν οι μοριακοί έλεγχοι για τη γρίπη είναι αρνητικοί από δείγματα προερχόμενα από την ανώτερη αναπνευστική οδό σε μη διασωληνωμένους ασθενείς και από δείγματα από την ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδό σε διασωληνωμένους ασθενείς.

Βλέπε και το κεφάλαιο Σημαντικά στοιχεία από την κλινική εμπειρία, στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου COVID -19 , όπου περιέχονται λεπτομερής συζήτηση για το θέμα της αντιμικροβιακής αγωγής καθώς και αποσπάσματα από δημοσιευμένο άρθρο για προτεινόμενη θεραπευτική στρατηγική για νοσηλευόμενους ασθενείς.

Θεραπευτική αντιμετώπιση αιματολογικών διαταραχών σε ασθενείς με λοίμωση COVID-19

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ

Τονίζεται ότι δεν υπάρχουν αυτή τη στιγμή τεκμηριωμένες μελέτες για τη βέλτιστη διαχείριση των διαταραχών πηκτικότητας σε ασθενείς με νόσο COVID-19. Συστήνονται τα παρακάτω με βάση οδηγίες από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών (NIH), την Ιταλική Εταιρεία Θρόμβωσης και Αιμόστασης καθώς και την Αιματολογική Εταιρεία των ΗΠΑ :

Θρομβοπροφύλαξη:  

Η χρήση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (low molecular weight heparin, LMWH), κλασικής ηπαρίνης (unfractionated heparin, UFH) ή φονταπαρινάξ στις προβλεπόμενες δόσεις για πρόληψη θρομβοεμβολικής νόσου (θρομβοπροφύλαξη) συνιστάται εντόνως για κάθε νοσηλευόμενο ασθενή.  Η θρομβοπροφύλαξη πρέπει να χορηγείται σε όλη τη διάρκεια της νοσηλείας και συνήθως για 7-14 ημέρες μετά το τέλος της νοσηλείας ( βλέπε παραπάνω στην παράγραφο για τη θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς με νόσο COVID-19)
Ενδιάμεσες δόσεις (μεγαλύτερες από την προφυλακτική δόση και μικρότερες από τη θεραπευτική):  Η χορήγηση "ενδιάμεσης δόσης"  LMWH (για παράδειγμα, ενοξαπαρίνης 4000 μονάδων υποδόρια κάθε 12 ώρες) μπορεί να εξεταστεί κατά περίπτωση, ειδικά σε παρουσία πολλαπλών και ισχυρών παραγόντων θρομβωτικού κινδύνου, ή σε νοσηλευόμενους σε ΜΕΘ, όπως αναφέρθηκε παραπάνω.

Θεραπευτικές δόσεις: 

Η χρήση θεραπευτικών δόσεων μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης (UFH) ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH), αν και είναι μια λογική προσέγγιση, προς το παρόν δεν υποστηρίζεται από τεκμηριωμένες κλινικές μελέτες, εκτός από τις παρακάτω περιπτώσεις, όπου είναι επιβεβλημένη: 

Οι θεραπευτικές δόσεις έχουν ένδειξη σε περίπτωση:

 ➤Τεκμηριωμένης διάγνωσης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (VTE) ή 

 ➤Στα πλαίσια μιας στρατηγικής γεφύρωσης σε ασθενείς που δεν θα λάβουν ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (VKA) ή νεότερα αντιπηκτικά από του στόματος (DOACS), τα οποία λάμβαναν για άλλη τεκμηριωμένη ένδειξη. 
Συνεπώς, η χορήγηση θεραπευτικών δόσεων δεν μπορεί να συστηθεί ως τυπική αντιπηκτική θεραπεία για όλους τους ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 στην παρούσα φάση. Μια τέτοια σύσταση θα μπορούσε να εξετασθεί μόνο αν υπήρχαν τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλότερων δόσεων ηπαρίνης (χαμηλού μοριακού βάρους ή μη κλασματοποιημένης) από τις συνιστώμενες για προφύλαξη. 

Διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής μπορεί να χρειαστεί εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 30-50 x 10³ / μL ή εάν το ινωδογόνο είναι < 1,0 g / L.

Τόσο οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (VKA) όσο και τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα μπορεί να εμφανίζουν σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που μπορεί να λαμβάνουν οι ασθενείς (ειδικά και μη ειδικά αντιιικά φάρμακα).
Συνιστάται επαγρύπνηση και μια εξατομικευμένη προσέγγιση για τον κάθε ασθενή, με στόχο την εξισορρόπηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους των διαφόρων αντιθρομβωτικών στρατηγικών, λαμβάνοντας υπόψη την υποκείμενη υπερπηκτική κατάσταση.
Συνιστάται επίσης στενή συνεργασία μεταξύ όλων των ειδικών, συμπεριλαμβανομένων και αιματολόγων, για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19 και σύνθετα προβλήματα.

Αιμορραγική διάθεση σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19

Σημειώνεται ότι αιμορραγική διάθεση έχει παρατηρηθεί αρκετά σπάνια στη λοίμωξη COVID-19, παρά τις συχνές διαταραχές των δοκιμασιών πήξεως.
Η υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της μετάγγισης προϊόντων αίματος, πρέπει να εξατομικεύεται. Η χρήση παραγώγων αίματος δεν πρέπει να γίνεται μόνο βάσει εργαστηριακών αποτελεσμάτων, αλλά να φυλάσσεται για ασθενείς με ενεργό αιμορραγία, ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ή επεμβατική πράξη ή που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για σημαντικές αιμορραγικές επιπλοκές. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν συγκεκριμένα «ασφαλή» όρια τιμών αιματολογικών εξετάσεων και τα αναφερόμενα κατώτατα όρια παρακάτω είναι μόνο για καθοδήγηση.
Σύμφωνα με μεγάλο αριθμό μελετών, για ασθενείς που δεν αιμορραγούν, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η διόρθωση των εργαστηριακών παραμέτρων με προϊόντα αίματος βελτιώνει την πρόγνωση. Η χρήση τους ενδέχεται σε κάποιες περιπτώσεις να τροφοδοτήσει περαιτέρω τη θρομβωτική διαδικασία και να μειώσει περαιτέρω τα σπάνια προϊόντα αίματος.
Για ασθενείς με ενεργό αιμορραγία, συνιστάται μετάγγιση αιμοπεταλίων (μία δόση ενηλίκου) εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 50.000/μL, μετάγγιση πλάσματος (4 μονάδες) εάν το INR > 1,8 και παραγγελία συμπυκνωμένου ινωδογόνου (4 γραμμάρια) ή κρυοïζήματος (10 μονάδες) εάν το επίπεδο ινωδογόνου είναι μικρότερο από 1,5 g / L. Για ασθενείς με σοβαρές διαταραχές πήξης και ενεργό αιμορραγία, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση συμπυκνωμένου συμπλέγματος παραγόντων προθρομβίνης (4F-PCC) (π.χ. 25 μονάδες / kg) αντί του πλάσματος, καθώς στους ασθενείς με νόσο COVID-19 η αποφυγή υπερφόρτωσης με υγρά φαίνεται να είναι σημαντική για την αποφυγή της αναπνευστικής επιδείνωσης. Η αποτελεσματικότητα του τρανεξαμικού οξέος σε ασθενείς με  λοίμωξη COVID-19 είναι ακόμα άγνωστη.

Για περισσότερα σχόλια, βλέπε και το κεφάλαιο Σημαντικά στοιχεία από την κλινική εμπειρία, στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου COVID -19 , 

Σημείωση για τη χρήση χλωροκίνης ή υδροξυχλωροκίνης 

Ενώ στις αρχικές συστάσεις των οργανισμών αντιμετώπισης λοιμώξεων και επιδημιών αρκετών χωρών (συμπεριλαμβανομένου και του ελληνικού ΕΟΔΥ) περιλαμβανόταν η χορήγηση χλωροκίνης ή  υδροξυχλωροκίνης σε συνδυασμό συνήθως με το αντιβιοτικό της κατηγορίας των μακρολιδών , αζιθρομυκίνη, η σύσταση αυτή έχει πλέον αποσυρθεί. Αυτό οφείλεται σε δεδομένα που προέκυψαν από νεότερες μελέτες που διέψευσαν τα ελπιδοφόρα στοιχεία που είχαν προκύψει από κάποιες αρχικές μελέτες σε μικρούς αριθμούς ασθενών. 
Στις 22 Μαΐου 2020 δημοσιεύθηκε  στο περιοδικό Lancet ανάλυση δεδομένων από τη χρήση χλωροκίνης και υδροξυχλωροκίνης από 671 νοσοκομεία σε έξι ηπείρους για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη COVID-19. Το μητρώο συμπεριέλαβε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν μεταξύ 20 Δεκεμβρίου 2019 και 14 Απριλίου 2020. Από την ανάλυση δεν τεκμηριώθηκε όφελος από τη χρήση της υδροξυχλωροκίνης ή της χλωροκίνης, όταν χρησιμοποιήθηκαν μόνα τους ή με μακρολίδη, στη θεραπεία νοσοκομειακών ασθενών με λοίμωξη COVID-19. Αντίθετα, η χρήση και τα δύο φαρμάκων συσχετίστηκε με μειωμένη επιβίωση στο νοσοκομείο και αυξημένη συχνότητα κοιλιακών αρρυθμιών, λόγω και της παράτασης του διαστήματος QT που προκαλούν στο ΗΚΓ.

ΠΑΡΑΠΟΜΠΗ

Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020 May 22: S0140-6736(20)31180-6. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6. Online ahead of print. PMID: 32450107 
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext 

Αντιμετώπιση ασθενών με νόσο COVID-19 και ενδείξεις επιδείνωσης ή κρίσιμη νόσο

Σε νοσηλευόμενους ασθενείς με ενδείξεις επιδείνωσης (επιδείνωση της κλινικής εικόνας δηλ της δύσπνοιας, της ταχύπνοιας, των ακροαστικών ευρημάτων, του πυρετού κλπ, ή επιδείνωση των τιμών στα αέρια αίματος και στο πηλίκο PaO₂/FiO₂ , ή των ακτινολογικών ευρημάτων με εμφάνιση νέων πνευμονικών διηθημάτων ή επέκταση των υπαρχόντων, ή των εργαστηριακών εξετάσεων-βλέπε και Διαφάνεια -3 παρακάτω) οφείλει ο ιατρός να πράξει τα ακόλουθα:

► Έλεγχος για ενδεχόμενες επιπλοκές, όπως επιλοίμωξη (σε υποψία δευτερογενούς λοίμωξης με άλλους παθογόνους μικροοργανισμούς θα χρειαστεί ταχεία έναρξη αντιβιοτικής αγωγής), ιογενή μυοκαρδίτιδα, επιδείνωση προϋπάρχουσας καρδιακής ανεπάρκειας ή πνευμονική εμβολή)

► Έλεγχος για ενδεχόμενες παρενέργειες των φαρμάκων

► Έναρξη θεραπείας με dexamethasone (αν δεν έχει ήδη ξεκινήσει). Επίσης έναρξη αγωγής με το αντιιικό φάρμακο remdesivir.  Επίσης μπορεί να εξεταστεί η έναρξη θεραπείας (χορηγούμενης επιπρόσθετα στην αγωγή με δεξαμεθαζόνη και ρεμδεσιβίρη) με  το ανοσοτροποποιητικό φάρμακο τοσιλιζουμάμπη ή το ανοσοτροποποιητικό φάρμακο ανακίνρα (anakinra) με βάση εγκεκριμένα ερευνητικά πρωτόκολλα. Η χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης επιπρόσθετα στη συνήθη θεραπεία (δηλαδή τα γλυκοκορτικοστεροειδή με ή χωρίς παράλληλη χορήγηση της ρεμδεσιβίρης) συνιστάται σε νοσηλευόμενους ενήλικες με λοίμωξη COVID-19 που έχουν εντόνως αυξημένους δείκτες συστηματικής φλεγμονής. Οι κατευθυντήριες γραμμές του NIH (Εθνικός οργανισμός Υγείας των ΗΠΑ) προτείνουν τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης (εφάπαξ δόση 8 mg / kg, ενδοφλεβίως ,έως μέγιστη επιτρεπόμενη δόση 800 mg) σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πρόσφατη εισαγωγή στο νοσοκομείο που εμφανίζουν ταχεία αναπνευστική επιδείνωση που προκαλείται από τη νόσο COVID-19. Για περισσότερες λεπτομέρειες βλ. παρακάτω την παράγραφο "ερευνητικά θεραπευτικά πρωτόκολλα-δοκιμαζόμενες θεραπείες "

Η ρεμδεσιβίρη (remdesivir) είναι ένας αναστολέας της RNA πολυμεράσης με in vitro δραστικότητα έναντι πολλαπλών ιών RNA . Η δοσολογία της αναφέρθηκε παραπάνω.

Η τοσιλιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG εναντίον του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 6 ( IL-6), συνεπώς αναστέλλει τη σύνδεση της IL-6 στον υποδοχέα της. Υπάρχουν δεδομένα ότι η IL-6 συμμετέχει στην παθοφυσιολογία της εκτεταμένης φλεγμονώδους αντίδρασης που συμβαίνει στους πνεύμονες των ασθενών με σοβαρή νόσο COVID-19 ( βλέπε και το κεφάλαιο για την παθοφυσιολογία )

Το φάρμακο ανακίνρα είναι αναστολέας του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) και συνήθως χορηγείται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Περισσότερες λεπτομέρειες για αυτά τα φάρμακα αναφέρονται παρακάτω, στην παράγραφο "ερευνητικά θεραπευτικά πρωτόκολλα".

►  Ενημέρωση ιατρού με εξειδίκευση στην εντατική θεραπεία ή αναισθησιολόγου το συντομότερο εάν υπάρχουν ενδείξεις επαπειλούμενης αναπνευστικής ανεπάρκειας (όπως συμβαίνει στο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας-ARDS) ή ενδείξεις επαπειλούμενης κυκλοφορικής καταπληξίας (σόκ).

Κρίσιμη νόσος 

Οι περισσότεροι ασθενείς με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) εξαιτίας της λοίμωξης COVID-19 θα χρειαστούν διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό.
Σοβαρή υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια υπάρχει όταν ένας ασθενής με αναπνευστική δυσχέρεια δεν ανταποκρίνεται στην τυπική οξυγονοθεραπεία. 

Η απόφαση για διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό

Ασθενείς που εξακολουθούν να εμφανίζουν αναπνευστική δυσχέρεια με εργώδη αναπνοή ή υποξαιμία ακόμη και όταν το οξυγόνο χορηγείται μέσω μίας μάσκας προσώπου με ασκό δεξαμενής σε ροή οξυγόνου 10-15 L / λεπτό  ( FiO₂ 0,60 -0,95) ή μέσω ρινικού καθετήρα υψηλής ροής (HFNC) είναι υποψήφιοι για διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό.
Ως προς την απόφαση για διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό λαμβάνονται υπόψη τα εξής:
Δεν είναι ξεκάθαρο αυτή τη στιγμή αν πρέπει να γίνεται προσπάθεια ή όχι για αποφυγή της διασωλήνωσης, για πόσο χρονικό διάστημα και σε ποιους ασθενείς. Ομοίως, για τους θιασώτες της διασωλήνωσης, η βέλτιστη στιγμή για τη διενέργειά της δεν είναι γνωστή.Μέχρι στιγμής έχουν εφαρμοστεί ποικίλες πρακτικές σε διάφορες χώρες και νοσοκομεία, από σχετικά πρώιμη διασωλήνωση μέχρι συνειδητή προσπάθεια αποφυγής διασωλήνωσης με διάφορα μέσα (HFNC, CPAP, πρηνή θέση).

Ενδεχόμενη καθυστέρηση της διασωλήνωσης έως ότου ο ασθενής επιδεινωθεί πολύ έντονα επίσης ενέχει κινδύνους και για τον ασθενή αλλά και για το υγειονομικό προσωπικό. Σε ό,τι αφορά το προσωπικό, υπάρχει κίνδυνος σε μία βεβιασμένη επείγουσα διασωλήνωση να γίνουν λάθη ως προς την τήρηση των μέτρων ασφαλείας για αποφυγή μετάδοσης του ιού, λαμβάνοντας υπόψιν ότι η διασωλήνωση είναι διαδικασία που μπορεί να οδηγήσει σε διασπορά αερολύματος μολυσμένων αναπνευστικών εκκρίσεων).

 Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυξανόμενες απαιτήσεις οξυγόνου, παρακολουθούνται οι κλινικές παράμετροι και τα αέρια αρτηριακού αίματος κάθε μία έως δύο ώρες. 
Πρέπει να έχουμε ένα χαμηλό ουδό για διασωλήνωση ασθενών με τα εξής:
● Ταχεία επιδείνωση εντός ωρών
● Όταν δεν υπάρχει βελτίωση της υποξαιμίας με τη χορήγηση > 40 L / λεπτό οξυγόνου με ρινικούς καθετήρες υψηλής ροής και κλάσμα εισπνεόμενου οξυγόνου (FiO₂ ) > 0,6.
● Όταν υπάρχει επιδεινούμενη υπερκαπνία, δηλ. αυξανόμενη μερική πίεση του διοξειδίου του άνθρακα στο αρτηριακό αίμα (που αποτελεί ένδειξη κόπωσης των αναπνευστικών μυών και ελάττωσης του αερισμού) 

● Όταν παρά την "εντατική" οξυγονοθεραπεία που περιγράφεται παραπάνω, υπάρχει αυξημένο αναπνευστικό έργο ή επιδείνωση των νοητικών λειτουργιών (πχ σύγχυση, ληθαργικότητα).
● Όταν υπάρχει αιμοδυναμική αστάθεια (σημεία επερχόμενου σοκ) ή ενδείξεις ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων.

Η ενδοτραχειακή διασωλήνωση θα πρέπει να διενεργείται από έμπειρο ιατρό (συνήθως αναισθησιολόγο ή εντατικολόγο), κατά προτίμηση αν είναι δυνατόν με βιντεολαρυγγοσκόπηση. Ο ιατρός πρέπει να εφαρμόζει προφυλάξεις για αποφυγή της αερογενούς μετάδοσης του ιού (καλά εφαρμοσμένη μάσκα Ν95 ή FFP-3 ή FFP-2 σε συνδυασμό με το λοιπό προστατευτικό εξοπλισμό: καλύπτρα προσώπου ή προστατευτικά γυαλιά, ρόμπα με μακριά μανίκια, γάντια).

 Ο μηχανικός αερισμός γίνεται με χαμηλό αναπνεόμενο όγκο (Tidal volume 4-8ml/kg προβλεπόμενου σωματικού βάρους) και χαμηλότερες εισπνευστικές πιέσεις (πίεση <30cm Η₂Ο) 

Σε μέτριας βαρύτητας ή σοβαρό ARDS μπορεί να επιχειρηθεί ο αερισμός σε πρηνή θέση για >12 ώρες την ημέρα και η χρήση υψηλότερης PEEP (θετικής τελοεκπνευστικής πίεσης, στις ρυθμίσεις του αναπνευστήρα), πχ PEEP  ≥ 10 cm Η₂Ο.
Σε μηχανικά αεριζόμενους ενήλικες με COVID-19 που παρουσιάζουν επίμονη υποξαιμία, παρά τη βελτιστοποίηση των παραμέτρων του μηχανικού αερισμού σε συνδυασμό με τον αερισμό σε πρηνή θέση, μπορεί να επιχειρηθεί η τοποθέτηση κυκλώματος εξωσωματικής οξυγόνωσης της κυκλοφορίας μέσω εξωσωματικής μεμβράνης (ECMO- extracorporeal membrane oxygenation). Αυτή είναι μια έσχατη και εξειδικευμένη αντιμετώπιση που μπορεί να χρησιμεύσει ως "γέφυρα" μέχρι τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας, αλλά απαιτεί εξειδίκευση, υποδομή που υπάρχει σε πολύ λίγα νοσοκομεία και κριτήρια επιλογής των κατάλληλων ασθενών. 

Βασική αρχή της τεχνικής ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) δηλ. της οξυγόνωσης της κυκλοφορίας μέσω εξωσωματικής μεμβράνης, είναι η οξυγόνωση του φλεβικού αίματος εκτός των πνευμόνων και η επιστροφή του στην κυκλοφορία. Αυτό μπορεί να καταστεί αναγκαίο σε πολύ σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια που δεν ανταποκρίνεται εγκαίρως σε όλες τις άλλες θεραπείες. Αυτή είναι κατάσταση που οδηγεί σε μείζονα διαταραχή της ομοιόστασης του οργανισμού και είναι ασύμβατη με τη διατήρηση της ζωής.
Η τεχνική αυτή (ECMO) παρέχει τον απαραίτητο χρόνο για την αποκατάσταση της βλάβης
των πνευμόνων, αναλαμβάνοντας την οξυγόνωση του αίματος με τη χρησιμοποίηση συσκευής οξυγονωτή εκτός του πνεύμονα, ενώ παράλληλα αποκαθιστά εμμέσως και τη λειτουργία άλλων οργάνων, όπως το ήπαρ, οι νεφροί και η καρδιά. Αυτό εοιτυγχάνεται επειδή τους παρέχει το απαραίτητο οξυγόνο για τη λειτουργία τους. Σε περιπτώσεις που υπάρχει σημαντική νόσος και της καρδιάς με τη μορφή της βαριάς καρδιακής ανεπάρκειας, τότε με τροποποίηση της τεχνικής μπορεί να επιτευχθεί η αποσυμφόρηση της ανεπαρκούσας καρδιάς και η λειτουργική της βελτίωση.
Η εφαρμογή ECMO έχει φυσικά προσωρινό χαρακτήρα. Παρέχει, όμως, τον απαραίτητο χρόνο στους πνεύμονες και την καρδιά, να «αναπαυθούν» και να αποκαταστήσουν τις βλάβες που υπέστησαν, ώστε μετά από ορισμένο χρονικό διάστημα να αναλάβουν και πάλι το βάρος των λειτουργιών τους.

 

Σε περίπτωση σηπτικής καταπληξίας (σόκ):
Προτιμώνται για την ενδοφλέβια χορήγηση υγρών στην οξεία φάση τα κρυσταλλοειδή διαλύματα σε σύγκριση με τα κολλοειδή διαλύματα. Από τα κρυσταλλοειδή διαλύματα το Ringer Lactated (R/L) θεωρείται καλύτερη επιλογή από τον φυσιολογικό ορό (NaCl 0,9%). Αν η ενδοφλέβια χορήγηση υγρών δεν βελτιώσει τη μέση αρτηριακή πίεση και την περιφερική αιμάτωση χορηγούνται αγγειοσυσπαστικές ουσίες. 
Για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης της περιφερικής αιμάτωσης των ιστών στην ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, χρησιμοποιείται ο έλεγχος κατά διαστήματα του χρόνου τριχοειδικής επαναπλήρωσης (capillary refilling time), της θερμοκρασίας δέρματος, αλλά και των επιπέδων του γαλακτικού οξέος. 
Μία άλλη σημαντική παράμετρος που παρακολουθείται στους ασθενείς με σοκ είναι η μέση αρτηριακή πίεση.

[Ο χρόνος τριχοειδικής επαναπλήρωσης προσδιορίζεται πιέζοντας το δέρμα της τελικής φάλαγγας ενός δακτύλου που βρίσκεται στο ύψος της καρδιάς για λίγα δευτερόλεπτα. Το δέρμα στην περιοχή που ασκήθηκε πίεση θα γίνει ωχρό επειδή αδειάζουν τα τριχοειδή της περιοχής από αίμα. Ελευθερώνεται η πίεση και μετράται ο χρόνος που χρειάζεται για να επανέλθει το χρώμα του δέρματος στην περιοχή που πιέστηκε ώστε να είναι όμοιο με το υπόλοιπο γειτονικό δέρμα. Αυτός ο χρόνος λέγεται χρόνος τριχοειδικής επαναπλήρωσης και φυσιολογικά είναι έως 2 δευτερόλεπτα. Παρατεταμένος χρόνος τριχοειδικής επαναπλήρωσης είναι ένδειξη ελαττωμένης περιφερικής αιματικής ροής όπως συμβαίνει σε αγγειοσύσπαση, καταπληξία (σόκ), ολιγαιμία ή αφυδάτωση, ή περιφερική αρτηριακή νόσο στην εξεταζόμενη περιοχή.]

Από τις αγγειοσυσπαστικές ουσίες προτιμάται η νορεπινεφρίνη, με δεύτερη επιλογή τη βαζοπρεσίνη. Αυτά τα φάρμακα προτιμώνται σε σύγκριση με τη δοπαμίνη, με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε διεθνής επιτροπή ειδικών (Ιnternational Surviving Sepsis Campaign: Society of Critical Care Medicine & European Society of Intensive Care Medicine). 
Συνιστάται η ρύθμιση της δόσης έγχυσης των αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων να γίνεται με στόχο την επίτευξη και διατήρηση μέσης αρτηριακής πίεσης (MAP) 60-65 mmHg (Με τα σημερινά δεδομένα, αυτός θεωρείται ότι είναι ο πλέον ενδεδειγμένος στόχος που πρέπει να επιδιώκεται για τη χορήγηση των αγγειοσυσπαστικών, ούτε χαμηλότερος, αλλά ούτε και υψηλότερος). Στην περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται ο στόχος της MAP με την έγχυση της νορεπινεφρίνης θεωρείται προτιμότερο να προστεθεί στη θεραπεία και βασοπρεσίνη, παρά να γίνεται προσπάθεια επίτευξης του στόχου μόνο με την αύξηση της δόσης της νορεπινεφρίνης (με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της Ιnternational Surviving Sepsis Campaign). Σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19  που παρουσιάζουν επίμονη σηπτική καταπληξία, συστήνεται να χορηγείται και αγωγή με χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών. Ένα τυπικό σχήμα κορτικοστεροειδών σε σηπτική καταπληξία είναι η ενδοφλέβια υδροκορτιζόνη 200 mg ημερησίως που χορηγείται είτε ως ενδοφλέβια έγχυση είτε σε διακεκομμένες δόσεις (βλέπε και παρακάτω).

Εκτός από την παραπάνω αναφερόμενη ένδειξη χρήσης των γλυκοκορτικοειδών σε ανθεκτικό στη θεραπεία σηπτικό σοκ από τη νόσο COVID-19, υπάρχει επίσης στη διεθνή βιβλιογραφία μία ασθενής σύσταση χορήγησης γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς με COVID-19 που παρουσιάζουν σοβαρό σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), με PaO2/ FiO2<100 mmHg. Η χρήση τους σε μέτριας βαρύτητας ARDS θεωρείται αμφιλεγόμενη.Εφόσον επιλεγεί η χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών οι δόσεις θα πρέπει να είναι χαμηλές και η διάρκεια της θεραπείας σύντομη (π.χ. ενδοφλέβια δεξαμεθαζόνη 20 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες και στη συνέχεια 10 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες).

Σημείωση: Οι θεραπευτικές συστάσεις ενδέχεται να μεταβληθούν το επόμενο διάστημα καθώς θα σωρεύονται περισσότερα στοιχεία από κλινικές μελέτες. Ο ιατρός οφείλει να ενημερώνεται. Οι συστάσεις του ΕΟΔΥ ενημερώνονται στη σελίδα https://eody.gov.gr/neos-koronaios-covid-19/ .
Το παρόν διαδικτυακό βιβλίο επικαιροποιείται όταν υπάρχουν νεότερα δεδομένα.

 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΙ ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ COVID-19 ΛΟΙΜΩΞΗ απο τον Εθνικό Οργανισμό Δημόσιας Υγείας (ΕΟΔΥ)

Οι παρακάτω αλγόριθμοι έχουν διαμορφωθεί από την Επιτροπή Αντιμετώπισης Εκτάκτων Συμβάντων Δημόσιας Υγείας από Λοιμογόνους Παράγοντες σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων και την Ελληνική Εταιρεία Εντατικής Θεραπείας. Δεν υπάρχει αποδεδειγμένη θεραπεία μέχρι τώρα. Ο αλγόριθμος απευθύνεται σε γιατρούς και ακολουθείται κατά την κρίση τους, λαμβάνοντας υπόψη και τις πιθανές αντενδείξεις των φαρμάκων όπως και αλληλεπιδράσεις με ήδη λαμβανόμενα από τον ασθενή φάρμακα.Τακτικά θα γίνεται επικαιροποίηση αναλόγως των δημοσιευμένων κλινικών μελετών και των οδηγιών των επίσημων διεθνών οργανισμών.

Από ΕΟΔΥ https://eody.gov.gr/neos-koronaios-covid-19/

Οι νεότερες οδηγίες  από τον ΕΟΔΥ ελήφθησαν πλήρως υπόψη κατά τη συγγραφή και τροποποίηση του παρόντος κεφαλαίου του διαδικτυακού βιβίου για τη νόσο COVID-19 και υπάρχουν στο σύνδεσμο:

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ COVID-19 

 

Αντιμετώπιση σε περίπτωση επιδείνωσης της κλινικοεργαστηριακής εικόνας του ασθενούς :

Κατά  τον ΕΟΔΥ 
Επιδείνωση αναπνευστικής λειτουργίας υπάρχει όταν συμβαίνει άτι από τα εξής :
- SatO2 ≤ 93%
- PaO2 /FiO2 < 300 mm Hg
- Aναπνοές > 24/min
• ΑRDS/ανάγκη μηχανικού αερισμού2
• Shock
•Κλινικοεργαστηριακά δεδομένα συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών4
- ↑ CRP > 5 mg/dl( όριο 0.5 mg/dL.)
- ↑ Φερριτίνης (> 1000 μg/L)
- ↑ LDH (> 250 U/L
- ↑ D-dimers (1000 ng/mL)
- ↓ λεμφοκυττάρων (< 800/μL)
Τότε (σε ενδείξεις επιδείνωσης) συστήνονται τα εξής :
• Aποκλεισμός βακτηριακής επιλοίμωξης (μέτρηση προκαλσιτονίνης, διεύρυνση του φάσματος
της αντιμικροβιακής αγωγής)
• Αναζήτηση άλλων αιτίων επιδείνωσης, π.χ. επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας,
μυοκαρδίτιδας οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, πνευμονική εμβολή, φαρμακευτική τοξικότητα
• Εξετάστε τη δυνατότητα συμμετοχής στη μελέτη με το φάρμακο Remdesivir (εγκρίθηκε τυχαιοποιημένη μελέτη από ΕΟΦ, Remdesivir vs Placebo).
•Εξετάστε τη δυνατότητα χορήγησης γλυκοκορτικοειδών ή και  ανοσοτροποποιητικής θεραπείας (π.χ. τοσιλιζουμάμπη, ανακίνρα) είτε μέσω εγκεκριμένων ερευνητικών πρωτοκόλλων με μέτρηση επιπρόσθετων βιολογικών δεικτών (π.χ. suPAR, IL-6, IL-1, άλλοι) είτε μέσω της διαδικασίας ΣΗΠ κατά την φάση επιδείνωσης της νόσου και πριν την διασωλήνωση

Οι οδηγίες θα αναπροσαρμόζονται σύμφωνα με νεότερα επιστημονικά δεδομένα για την νόσο COVID-19 συνεπώς είναι απαραίτητο οι κλινικοί ιατροί να επισκέπτονται τακτικά την ιστοσελίδα του ΕΟΔΥ https://eody.gov.gr/neos-koronaios-covid-19/

Εργαστηριακά και παρακλινικά ευρήματα που θέτουν την υποψία επικείμενης επιδείνωσης

Νόσος κοροναϊού SARS-CoV-2 (COVID-19):  Εργαστηριακά ευρήματα ενδεικτικά επιδείνωσης ή σοβαρής λοίμωξης-από το θεραπευτικό αλγόριθμο του ΕΟΔΥ

Ερευνητικά θεραπευτικά πρωτόκολλα-δοκιμαζόμενες θεραπείες

Εδώ αναφέρονται συνοπτικά δεδομένα για θεραπείες που έχουν δοκιμαστεί και έχουν δείξει ευνοϊκά αποτελέσματα στις κλινικές μελέτες, όπως η ρεμδεσιβίρη, τα γλυκοκορτικοειδή, τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της πρωτεϊνης S του ιού SARS-CoV-2, η μπαρισιτινίμπη και η τοσιλιζουμάμπη

Ωστόσο, αναφέρονται και τα δεδομένα για άλλες θεραπείες που δεν συνιστώνται ή δεν έχουν έως τώρα καταδείξει ευνοϊκά αποτελέσματα, όπως η χλωροκίνη, η ιβερμεκτίνη και ο συνδυασμός ριτοναβίρης λοπιναβίρης.

Ρεμδεσιβίρη 

Προκλινικές μελέτες πρότειναν ότι η ρεμδεσιβίρη (GS5734) - ένας αναστολέας της RNA πολυμεράσης με in vitro δραστικότητα έναντι πολλαπλών ιών RNA, συμπεριλαμβανομένου του Ebola, θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία λοιμώξεων από κορωνοϊό SARS-CoV-2.

Η μελέτη ACTT-1, μια πολυεθνική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη για τη ρεμδεσιβίρη, συμπεριέλαβε 1062 ασθενείς με επιβεβαιωμένη λοίμωξη COVID-19 και ενδείξεις προσβολής των πνευμόνων. Η ρεμδεσιβίρη σχετίστηκε με  μικρότερο χρόνο μέχρι την ανάρρωση (επιτάχυνση της κλινικής βελτίωσης). Ωστόσο, στην ανάλυση υποομάδων, η ελάττωση του χρόνου μέχρι την ανάρρωση ήταν στατιστικά σημαντική  μόνο μεταξύ των ασθενών που κατά την έναρξη της αγωγής βρίσκονταν υπό οξυγονοθεραπεία χαμηλής ροής  και όχι μεταξύ των ασθενών που κατά την έναρξη της αγωγής βρίσκονταν υπό μηχανικό αερισμό ή εξωσωματική οξυγόνωση (ECMO). Ωστόσο ενδεχομένως η στατιστική ισχύς της μελέτης να μην επαρκούσε για να αναδείξει κάποια ενδεχόμενη διαφορά σε αυτούς τους ασθενείς.Συνολικά, στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ρεμδεσιβίρη υπήρχε μια τάση για χαμηλότερη θνητότητα σε διάστημα 29 ημερών που δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Ωστόσο στην υποομάδα των ασθενών που έλαβαν οξυγονοθεραπεία αλλά δεν χρειάζονταν οξυγόνο υψηλής ροής ή  μηχανική υποστήριξη του αερισμού (με ή χωρίς διασωλήνωση), διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της θνητότητας κατά το ίδιο χρονικό διάστημα. Συνεπώς η μελέτη αυτή έδωσε ενθαρρυντικά αποτελέσματα για πιθανό όφελος  από τη ρεμδεσιβίρη σε νοσηλευόμενους  ασθενείς με νόσο COVID-19, ιδιαίτερα στην ομάδα ασθενών με σοβαρή νόσο (που χρειάζονταν απλή οξυγονοθεραπεία με μάσκα ή ρινικούς καθετήρες), ενώ το όφελος για τους ασθενείς με ακόμα βαρύτερη νόσο δεν έχει τεκμηριωθεί.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο Αμερικανικός Οργανισμός Φαρμάκων ( FDA ) έδωσε επείγουσα άδεια για χρήση της ρεμδεσιβίρης σε ασθενείς (ενήλικες και παιδιά) με τεκμηριωμένη σοβαρή λοίμωξη COVID-19.

Για να γίνει καλύτερα αντιληπτή η λογική της θεραπευτικής δοκιμής της ρεμδεσιβίρης, πρέπει να λάβουμε υπόψη μας ότι το γενετικό υλικό του ιού SARS-CoV-2 είναι σε μορφή RNA. To RNA αυτό λειτουργεί ως αγγελιαφόρο (messenger) RNA, το οποίο υφίσταται μεταγραφή εντός του κυττάρου του ξενιστή. Για τον πολλαπλασιασμό τους οι RNA ιοί χρησιμοποιούν το ένζυμο RNA-πολυμεράση, η οποία σε αντίθεση με την πολυμεράση που διαθέτουν οι DNA ιοί, υπόκειται σε σφάλματα. Δεν έχει δηλαδή ικανότητα διόρθωσης σφαλμάτων (proofreading capacity) με αποτέλεσμα να συμβαίνουν σχετικά συχνά μεταλλάξεις. Οι μεταλλάξεις σχετίζονται αφενός με την καλύτερη προσαρμοστικότητα των RNA ιών σε περιβαλλοντικές μεταβολές, αλλά αφετέρου με την πιθανότητα της λεγόμενης "θανατηφόρας μετάλλαξης" που μπορεί να διαταράξει βασικές λειτουργίες του ιού.

Ωστόσο ο SARS-CoV-2,  όπως και οι άλλοι κοροναϊοί, διαθέτει και μια μοναδική πρωτεΐνη με δραστηριότητα εξωριβονουκλεάσης, τη λεγόμενη 3′-5′ εξωριβονουκλεάση (ExoN), που έχει ικανότητα διόρθωσης σφαλμάτων, προστατεύοντας τον ιό από θανατηφόρα μετάλλαξη. Αυτό εξηγεί γιατί είναι δύσκολη η ανάπτυξη φαρμάκων έναντι κοροναϊών καθώς επίσης και τη μειωμένη δραστικότητα φαρμάκων, όπως η ριμπαβιρίνη. Η τελευταία είναι νουκλεοτιδικό ανάλογο και η δράση της είναι να ενσωματώνεται στο γενετικό υλικό του ιού κατά τον πολλαπλασιασμό του και να προκαλεί μεταλλάξεις.

Η ρεμδεσιβίρη (remdesivir) είναι νουκλεοτιδικό ανάλογο με ευρύ αντιικό φάσμα δράσης, που περιλαμβάνει RNA ιούς όπως τον Ebola, Marburg,MERS-CoV, SARS-CoV, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), ιούς Nipah και Hendra. Η δράση της είναι μέσω της πρόκλησης πρόωρου τερματισμού της μεταγραφής του RNΑ των ιών. Η ρεμδεσιβίρη  έχει βρεθεί ότι όχι μόνο είναι αναστολέας της RNA πολυμεράσης αλλά και ότι διατηρεί τη δράση της σε παρουσία της εξωριβονουκλεάσης των κορονοϊών. Αυτός είναι ο λόγος που προχώρησαν περαιτέρω οι κλινικές μελέτες του φαρμάκου έναντι του ιού SARS-CoV-2.

Γλυκοκοτρικοειδή (κυρίως η δεξαμεθαζόνη)
Τα δεδομένα για τα γλυκοκορτικοειδή και ιδιαίτερα για τη δεξαμεθαζόνη αναφέρθηκαν παραπάνω (μελέτη RECOVERY που έδειξε ότι η δεξαμεθαζόνη μείωσε τη θνητότητα σε ασθενείς με COVID-19 που λάμβαναν οξυγόνο). Συνεπώς, τα γλυκοκορτικοειδή, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, συστήνεται από τις υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες να χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19, δηλαδή εκείνους που έχουν ιογενή πνευμονία με υποξυγοναιμία καθώς επίσης και στους ασθενείς με κρίσιμη νόσο (που αντιμετωπίζονται με επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή με ECMO). Δεν συστήνεται να χορηγούνται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νόσο και γενικά στα αρχικά στάδια της νόσου COVID-19.

Η μπαρισιτινίμπη (baricitinib)

Η μπαρισιτινίμπη -baricitinib (Olumiant, Eli Lilly) έχει δείξει σε κλινική δοκιμή χορηγούμενη σε συνδυασμό με ρεμδεσιβίρη όφελος ιδιαίτερα σε ασθενείς με βαριά νόσο COVID-19 που λάμβαναν εντατική οξυγονοθεραπεία με οξυγόνο υψηλής ροής, ή με μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Η μπαρισιτινίμπη (baricitinib) ανήκει στα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, δηλαδή στα φάρμακα που επηρεάζουν τις διεργασίες των λειτουργιών του ανοσοποιητικού συστήματος και της φλεγμονής. Πρόκειται για έναν αναστολέα της κινάσης του Ιανού (Janus kinase -JAK), ενώ αναγνωρίζεται επίσης ότι παράλληλα είναι και αναστολέας της κινάσης NAK. Με την αναστολή αυτών των κινασών μειώνει διάφορους χημικούς μεσολαβητές της φλεγμονής (περιορίζει τη δράση των κυτοκινών). 

 Λόγω των ευνοϊκών αποτελεσμάτων που έδειξε σε κλινική μελέτη, εκδόθηκε έκτακτη άδεια χρήσης (EUA) για τη baricitinib από τον οργανισμό φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) το Νοέμβριο του 2020. Η έκτακτη χρήση, προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με τη ρεμδεσιβίρη, για τη θεραπεία ύποπτης ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένης νόσου COVID-19 σε νοσοκομειακούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, που χρειάζονται χορήγηση οξυγόνου, επεμβατικό μηχανικό αερισμό ή οξυγόνωση με εξωσωματική μεμβράνη (ECMO).
Η μελέτη (κλινική δοκιμή) NIAID αξιολόγησε το συνδυασμό της baricitinib (4 mg από το στόμα, ημερησίως έως 14 ημέρες) και της remdesivir (100 mg IV ημερησίως έως 10 ημέρες) (ομάδα του θεραπευτικού συνδυασμού- 515 ασθενείς) σε σύγκριση με τη remdesivir συν εικονικό φάρμακο (ομάδα ελέγχου-518 ασθενείς). Οι ασθενείς που έλαβαν το baricitinib + remdesivir είχαν κατά μέσο όρο ταχύτερη ανάρρωση σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου, με στατιστικά σημαντική διαφορά (P = 0,03), ενώ παρουσίασαν σε μεγαλύτερο ποσοστό βελτίωση της κλινικής τους κατάστασης μέχρι την 15η ημέρα. Αυτοί που λάμβαναν οξυγόνο υψηλής ροής ή μη επεμβατικό αερισμό κατά την ένταξή τους στη μελέτη είχαν χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική βελτίωση 10 ημερών με τη συνδυασμένη θεραπεία και 18 ημερών στην ομάδα ελέγχου.. Επιπλέον η θνητότητα και η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων κλινικών συμβάντων (σοβαρών επιπλοκών της νόσου) ήταν μικρότερη στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας από ό, τι στην ομάδα ελέγχου. Η θνητότητα των 28 ημερών ήταν 5,1% στην ομάδα του θεραπευτικού συνδυασμού και 7,8% στην ομάδα ελέγχου, ενώ η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων κλινικών συμβάντων ήταν στην ομάδα της συνδυασμένης θεραπείας 16,0% , έναντι 21,0%, στην ομάδα ελέγχου (Ρ = 0,03).

Οι ιντερφερόνες

Οι ιντερφερόνες είναι μια οικογένεια κυτοκινών με αντι-ιικές ιδιότητες. Σε μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, η εισπνεόμενη ιντερφερόνη β-1α βρέθηκε να έχει επωφελή αποτελέσματα σε νοσηλευόμενους ασθενείς με τη νόσο COVID-19 που δεν βρίσκονταν υπό θεραπεία με μηχανικό αερισμό. Μια τυχαιοποιημένη (μη τυφλή) κλινική δοκιμή έδειξε ότι η υποδόρια ιντερφερόνη β-1α δεν είχε ευεργετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του NIH για τη λοίμωξη COVID-19,  δεν συνιστάται να χρησιμοποιούνται ιντερφερόνες για τη θεραπεία ασθενών με σοβαρή ή κρίσιμη νόσο COVID-19, παρά μόνο αν πρόκειται για θεραπεία ενταγμένη στα πλαίσια κλινικής μελέτης.

Ανοσοτροποποιητική θεραπεία

Mεγάλη έρευνα επικεντρώνεται στη χρήση της τοσιλιζουμάμπης (tocilizumab). Πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, εναντίον του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 6 ( IL-6) και μέχρι σήμερα χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.Ένα άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα που επίσης αναστέλλει τη δράση της IL-6 στους υποδοχείς της και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας είναι η σαριλουμάμπη (sarilumab). Και αυτή η ουσία είναι υπό δοκιμή για ασθενείς με πνευμονία από τη νόσο COVID-19.

Γενικά ο όρος ανοσοτροποποιητική θεραπεία περιλαμβάνει μόρια-μονοκλωνικά αντισώματα έναντι κυτοκινών ή/και υποδοχέων κυτοκινών. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται στη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και από εκεί προέρχεται η έως τώρα κλινική εμπειρία για τη χρήση τους. Κάποια από αυτά δοκιμάζονται στη λοίμωξη COVID-19. Αυτή τη στιγμή είναι καταχωρισμένες στην επίσημη ιστοσελίδα κλινικών μελετών του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (ΝΙΗ) www.clinicaltrials.gov :

41 μελέτες για χρήση Tocilizumab (TCZ) (εμπορικό όνομα RoActemra για την Ευρώπη, Actemra για ΗΠΑ )

13 μελέτες για χρήση Sarilumab (SRL) (εμπορικό όνομα Kevzara )

13 μελέτες για χρήση Anakinra (ANK) (εμπορικό όνομα Kineret)

Ενδείξεις χορήγησης των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων στη λοίμωξη από κορονοϊό SARS-CoV-2

Χορηγούνται σε ασθενείς με τη νόσο COVID-19 που έχουν κάποιες από τις ενδείξεις επιδείνωσης, όπως συνάγεται από ποικίλους συνδυασμούς κλινικών και εργαστηριακών δεικτών επιδείνωσης, περιλαμβανομένων βαθμολογιών βαρύτητας (παράδειγμα SOFA score), αναπνευστικού πηλίκου (λόγος PaO2/FiO2) και δεικτών φλεγμονής (κυρίως CRP, φερριτίνη, πολυμορφοπύρηνα).

Συγκεκριμένα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων προτείνεται η χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης επιπρόσθετα στη συνήθη θεραπεία (δηλαδή τα γλυκοκορτικοστεροειδή με ή χωρίς παράλληλη χορήγηση της ρεμδεσιβίρης ) σε νοσηλευόμενους ενήλικες με λοίμωξη COVID-19 που έχουν εντόνως αυξημένους δείκτες συστηματικής φλεγμονής. Οι κατευθυντήριες γραμμές του NIH (Εθνικός οργανισμός Υγείας των ΗΠΑ) προτείνουν τη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης (εφάπαξ δόση 8 mg / kg, ενδοφλεβίως ,έως μέγιστη επιτρεπόμενη δόση 800 mg) σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πρόσφατη εισαγωγή στο νοσοκομείο που εμφανίζουν ταχεία αναπνευστική επιδείνωση που προκαλείται από τη νόσο COVID-19.

Χρόνος έναρξης χορήγησης: Ο βέλτιστος χρόνος έναρξης είναι υπό διερεύνηση  Η χορήγηση γίνεταο μόλις εμφανισθεί η κλινική επιδείνωση (συνήθως από 7^η ημέρα από την έναρξη των συμπτωμάτων). Ωστόσο ερευνάται σε πρωτόκολλα  και η πιο πρώιμη χορήγηση, (από την ημέρα της εισαγωγής στο νοσοκομείο / εισαγωγής στη μελέτη) σε ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου για επιδείνωση .

Τρόπος χορήγησης : Γίνεται ενδοφλέβια σε κλινικά επιδεινωμένους ασθενείς ενώ σε κάποιες μελέτες και ειδικά σε χορήγηση σε πιο πρώιμη φάση της νόσου, δοκιμάζεται η υποδόρια χορήγηση.

Δοσολογία ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων

Τοσιλιζουμάμπη (Tocilizumab) : Η συνήθης θεραπευτική δόση σε κλινική επιδείνωση είναι 8 mg/Kg ενδοφλέβια μέχρι μέγιστο 800 mg, η οποία σε κάποιες μελέτες επαναλαμβάνεται και 2^η φορά (σε 12 ώρες).

Σε μελέτες πιο πρώιμης χορήγησης, δοκιμάζονται χαμηλότερες δόσεις, έως και 80 mg, που επαναλαμβάνονται μία ή περισσότερες φορές επί μη ανταπόκρισης.

Σαριλουμάμπη (Sarilumab) : Η θεραπευτική δόση σε κλινική επιδείνωση συνήθως είναι 200-400 mg ενδοφλέβια ενώ ειδικά σε μελέτες πιο πρώιμης χορήγησης, δοκιμάζονται χαμηλότερες δόσεις, ενδοφλέβια ή υποδόρια.

Η χορήγηση και οι δόσεις των δύο παραπάνω φαρμάκων πρέπει να αποφασίζονται, να ρυθμίζονται και να τροποποιούνται με στενή παρακολούθηση του απόλυτου αριθμού των ουδετεροφίλων, των αιμοπεταλίων και της ηπατικής βιοχημείας.( Σχετικοί πίνακες περιέχονται στα φύλλα οδηγιών των φαρμάκων)

Anakinra: Η συνήθης θεραπευτική δόση σε κλινική επιδείνωση είναι 200-400 mg ενδοφλέβια συνολικά την ημέρα, κατανεμημένα σε 3-4 δόσεις, για τις πρώτες ημέρες, ενώ στη συνέχεια η δόση μειώνεται σε κάποιες μελέτες στα 100-200 mg ημερησίως ενδοφλέβια και συνεχίζεται μέχρι και 10 ημέρες.

Σε μελέτες πιο πρώιμης χορήγησης, δοκιμάζονται χαμηλότερες δόσεις, για παράδειγμα 100 mg υποδορίως ανά 8ωρο (όπως στην ελληνική μελέτη ESCAPE, βλέπε παρακάτω), με διάρκεια έως 10 ημέρες.

Σχόλιο: Συνάγεται ότι υπάρχει αρκετά μεγάλη ποικιλία στη δοσολογία και τρόπο χορήγησης των σκευασμάτων αυτών, που οφείλεται κυρίως στο γεγονός ότι χρησιμοποιούνται για μια νέα νοσολογική οντότητα, την οποία τώρα διερευνούμε. Οι αποφάσεις για τις δόσεις βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε δεδομένα από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και συγγενή νοσήματα. Είναι πολύ σημαντικό η χρήση των παραγόντων αυτών να γίνεται αυστηρά μέσω εγκεκριμένων ερευνητικών πρωτοκόλλων.

Μεταβολισμός

Tocilizumab και Sarilumab

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των υποστρωμάτων του κυτοχρώματος και των αντίστοιχων ενζύμων συνήθως ρυθμίζονται ‘προς τα κάτω΄(down-regulated) σε περίπτωση λοίμωξης και παρουσία κυτοκινών φλεγμονής, περιλαμβανομένης της ιντερλευκίνης 6 (IL-6). Η χρήση φαρμάκων που ‘αναστέλλουν’ τη δράση της IL-6, τουλάχιστον από δεδομένα από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, έχει δείξει ότι μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη δραστηριότητα του συμπλέγματος P450 και αυξημένο μεταβολισμό ων αντίστοιχων υποστρωμάτων. In vitro, η τοσιλιζουμάμπη (TCZ) μπορεί να επηρεάζει τη λειτουργία πολλών ενζυμικών συστημάτων, περιλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4. Για παράδειγμα, τα επίπεδα ομεπραζόλης, που μεταβολίζεται μέσω των CYP2C19 και CYP3A4, και της σιμβαστατίνης, που μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, παρουσίασαν μείωση κατά 28% και 57% αντίστοιχα για μία εβδομάδα μετά χορήγηση μιας δόσης TCZ.

Η κλινική σημασία της πιθανής αλληλεπίδρασης της TCZ με άλλα φάρμακα μπορεί να είναι μεγαλύτερη για υποστρώματα του Ρ450 με στενό θεραπευτικό δείκτη (therapeutic index), όπου η δόση προσαρμόζεται ανά ασθενή, για παράδειγμα, η βαρφαρίνη, κυκλοσπορίνη, θεοφυλλίνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις χρειάζεται στενή παρακολούθηση των επιπέδων αυτών των φαρμάκων στο αίμα. Επίσης χρειάζεται προσοχή για φάρμακα όπου τα μειωμένα επίπεδα δεν είναι επιθυμητά, όπως αντισυλληπτικά από του στόματος και στατίνες. Η επίδραση της TCZ στο σύστημα Ρ450 μπορεί να παραμείνει για αρκετές εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Για τη σαριλουμάμπη (SRL) υπάρχουν πολύ λιγότερα δεδομένα αλλά λόγω της συνάφειας των μορίων, ισχύουν οι ίδιες συστάσεις.

Anakinra

Απεκκρίνεται σε μεγάλο βαθμό από τους νεφρούς, συνεπώς ο κίνδυνος παρενεργειών θεωρείται ότι είναι αυξημένος σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου (tumor necrosis factor, TNF), όπως του etanercept, λόγω αυξημένης επίπτωσης λοιμώξεων.

Χρόνοι ημιζωής και διάρκεια παραμονής στον οργανισμό : υπάρχουν δεδομένα από προηγούμενη χρήση των φαρμάκων αυτών σε φλεγμονώδη νοσήματα, κυρίως τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ).

Tocilizumab: Ο χρόνος ημιζωής της TCZ υπολογίζεται σε περίπου 11 ημέρες για δόση 4 mg/kg ενδοφλέβια και μέχρι 13 ημέρες για δόση 8 mg/kg (για χορήγηση ανά μήνα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα όταν έχει επιτευχθεί η σταθερή κατάσταση-steady state). Για υποδόρια χορήγηση, ο χρόνος ημιζωής έχει υπολογιστεί σε 13 ημέρες για δόση 162 mg ανά εβδομάδα και 5 ημέρες για δόση 162 mg ανά 15 ημέρες (πάλι από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε steady state).

Sarilumab: Ο χρόνος ημιζωής της SRL υπολογίζεται σε περίπου 8 ημέρες για δόση 150 mg υποδόρια κάθε 2 εβδομάδες και μέχρι 10 ημέρες για δόση 200 mg υποδόρια κάθε 2 εβδομάδες (για χορήγηση σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε steady state). Μετά την τελευταία χορήγηση 150 mg και 200 mg σε steady state, υπολογίζεται ότι ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πλήρη απομάκρυνση από τον οργανισμό είναι 28 και 43 ημέρες αντίστοιχα.

Anakinra: Ο χρόνος ημιζωής του ΑΝΚ υπολογίζεται σε περίπου 4-6 ώρες για δόση 1-2 mg/kg υποδόρια (πάλι από ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα όταν έχει επιτευχθεί η σταθερή κατάσταση-steady state).

Πρακτικό σχόλιο για τη σημασία των παραπάνω χρόνων ημιζωής των φαρμάκων Συνάγεται ότι ενώ το AΝΚ έχει πολύ μικρό χρόνο ημιζωής και αποβάλλεται εύκολα από τον οργανισμό, τα TCZ και SRL μπορεί να παραμένουν στον οργανισμό για αρκετές μέρες ή εβδομάδες μετά την τελευταία χορήγηση. Συνεπώς απαιτείται σχολαστική κλινικοεργαστηριακή παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη (TCZ) ή σαριλουμάμπη (SRL) για αρκετές εβδομάδες (περίπου για 2-3 μήνες). Αυτή η παρακολούθηση αποσκοπεί στην έγκαιρη εντόπιση όψιμων παρενεργειών και συγκεκριμένα λοιμώξεων λόγω της φαρμακευτικής ανοσοκαταστολής που συνεπάγεται η χρήση αυτών των φαρμάκων. Αυτό ιδανικά επιτυγχάνεται με την αποκλειστική χρήση τους μέσω ερευνητικών πρωτοκόλλων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες 

Tocilizumab και Sarilumab

Tocilizumab (TCZ). Έχουν αναφερθεί σοβαρές και κάποιες φορές θανατηφόρες λοιμώξεις σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν TCZ. Περιλαμβάνονται βακτηριακές και μυκοβακτηριακές λοιμώξεις, διεισδυτικές μυκητιάσεις, λοιμώξεις από πρωτόζωα καθώς και ιογενείς λοιμώξεις, είτε πρωτοπαθείς είτε από επανενεργοποίηση.

Οι συνηθέστερες λοιμώξεις που έχουν αναφερθεί είναι η πνευμονία, ουρολοίμωξη, κυτταρίτιδα, έρπης ζωστήρας, γαστρεντερίτιδα, εκκολπωματίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα και άλλες περιπτώσεις σήψης. Από τις ευκαιριακές λοιμώξεις, έχουν αναφερθεί περιστατικά φυματίωσης, κρυπτοκόκκωσης, ασπεργίλλωσης, καντιντίασης και pneumocystis jiroveci.

Σε ασθενείς με εκκολπωματίτιδα, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις διάτρησης εντέρου, και συνιστάται χαμηλός ουδός για άμεση διερεύνηση επί κλινικής υποψίας.
Κατά την περίοδο χορήγησης της TCZ πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση ζωντανών εμβολίων λόγω του κινδύνου λοιμώξεων.

Sarilumab. Υπάρχουν πολύ λιγότερα δεδομένα αλλά λόγω του παρόμοιου μηχανισμού δράσης, αναμένονται παρόμοιες παρενέργειες και συνιστώνται παρόμοιες στρατηγικές παρακολούθησης.

Anakinra

Οι συνηθέστερες λοιμώξεις που έχουν αναφερθεί είναι η κυτταρίτιδα, πνευμονία και λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων. Έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις μυκητιασικών και μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων.

Φύλλα οδηγιών Φαρμάκων 

Tocilizumab : https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170918138889/anx_138889_el.pdf

Sarilumab : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kevzara-epar-product-information_en.pdf

Anakinra : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kineret-epar-product-information_en.pdf

ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ESCAPE ΚΑΙ SAVE

Η Ελλάδα πρωτοπορεί στον τομέα των ανοσοτροποποιητικών θεραπειών με τα πρωτόκολλα ESCAPE και SAVE, με τη συμμετοχή μεγάλου αριθμού νοσοκομείων και οργάνωση/συντονισμό από το Ελληνικό Ινστιτούτο Μελέτης της Σήψης (Διευθυντής: Καθηγητής Ε. Γιαμαρέλλος)

Για λεπτομέρειες, βλέπε συνδέσμους στο clinicaltrials.gov

ESCAPE :https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04339712?term=escape&cond=covid&draw=2&rank=1

SAVE : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357366?term=save&cond=covid&draw=2&rank=1

Αυτή τη στιγμή βρίσκονται καταχωρισμένες στην επίσημη ιστοσελίδα κλινικών μελετών του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (NIH), (www.clinicaltrials.gov) περίπου 60 μελέτες με ποικίλο σχεδιασμό για τη χορήγηση έτοιμων αντισωμάτων σε λοίμωξη από COVID-19 από πάρα πολλές χώρες του κόσμου.

Baricitinib
Υπάγεται και αυτή στις ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, και έχει δείξει ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε ασθενείς με βαριά νόσο, σε συνδυασμό με το αντι-ιικό φάρμακο ρεμδεσιβίρη. Αναφέρθηκε σε παραπάνω παράγραφο

Θεραπεία με πλάσμα από αναρρωνύοντες ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 

Στη μεγάλη πλειοψηφία των σχετικών μελετών χρησιμοποιείται πλάσμα από αναρρωνύοντες δότες με πρόσφατη λοίμωξη από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2 και η θεραπεία αυτή κατά κανόνα δοκιμάζεται σε ασθενείς με ενδείξεις κλινικής επιδείνωσης.ή με σοβαρή νόσο ή με παράγοντες κινδύνου για σοβαρή νόσο.  Μελέτες έχουν δώσει ενδείξεις ότι η χορήγηση πλάσματος αναρρωνύοντων ασθενών μπορεί να επιφέρει αύξηση των ποσοστών κλινικής βελτίωσης, όταν το χορηγούμενο πλάσμα περιέχει υψηλό τίτλο εξουδετερωτικών αντισωμάτων για τον ιό και εφόσον η θεραπεία αυτή αρχίζει σχετικά νωρίς, δηλαδή εντός των πρώτων 3 ημερών από τη διάγνωση της νόσου COVID-19  ή σε δέκτες στους οποίους η νόσος δεν έχει προχωρήσει σε κρίσιμο στάδιο με ανάγκη διασωλήνωσης και μηχανικού αερισμού. Ωστόσο η θεραπεία αυτή δεν έχει ακόμα επαρκείς αποδείξεις αποτελεσματικότητας και γίνεται στα πλαίσια συνεχιζόμενων κλινικών μελετών.

Δότες. Οι υποψήφιοι δότες ελέγχονται σύμφωνα με τις κατά τόπους κατευθυντήριες οδηγίες για εθελοντές αιμοδότες. Μία επιπρόσθετη προϋπόθεση είναι το πλάσμα να περιέχει υψηλό τίτλο εξουδετερωτικών για τον ιό αντισωμάτων (neutralizing antibodies) .

Δέκτες. Υπάρχουν μελέτες για χορήγηση σε οποιαδήποτε φάση της νόσου, οι περισσότερες όμως προορίζονται για ασθενείς-δέκτες με κλινική επιδείνωση ή που έχουν παράγοντες υψηλού κινδύνου για επιδείνωση.

Σε κάποιες από αυτές τις μελέτες, υπάρχει σχεδιασμός για ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς της οποίας λαμβάνουν πλάσμα από τυχαίους δότες. Σε κάποιες άλλες, λίγες σε αριθμό, χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα και φάρμακα (ανθελονοσιακά όπως η χλωροκίνη και η υδροξυχλωροκίνη, ιντερφερόνη, ριτοναβίρη/λοπιναβίρη, αζιθρομυκίνη).

Οι δέκτες λαμβάνουν μία ή περισσότερες εγχύσεις πλάσματος μέσα σε λίγες ημέρες.

Ακολουθεί σύνδεσμος με μία  μελέτη, όπου ο αναγνώστης μπορεί να βρει περαιτέρω λεπτομέρειες

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346446term=plasma&cond=COVID&draw=2&rank=1 

Άλλες μελέτες:

Σε μία μελέτη συγκρίνεται η πλασμαφαίρεση με τη χορήγηση πλάσματος από αναρρωνύοντες δότες μαζί με κυανούν του μεθυλενίου

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04376788term=plasma&cond=COVID&draw=2&rank=36

Σε άλλη μελέτη ερευνάται η πλασμαφαίρεση με ή χωρίς τη χορήγηση Ruxolitinib. Η ρουξολιτινίμπη (Ruxolitinib-εμπορικό όνομα Jakavi, σε δισκία) είναι αναστολέας των κινασών  της οδού JAK/STAT. (Αυτές οι κινάσες λέγονται κινάσες του Ιανού και είναι ένζυμα που ενεργοποιούν τον παράγοντα διαβίβασης σήματος και ενεργοποίησης μεταγραφής STAT, μέσω σύνδεσης σε αυτόν φωσφορικής ομάδας). Αυτή η οδός μεσολαβεί στη μετάδοση σημάτων στα κύτταρα από έναν αριθμό κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων που παίζουν ρόλο σε διεργασίες σχετικές με την αιμοποίηση και την ανοσοποιητική λειτουργία. Το φάρμακο έχει έγκριση για χρήση σε ιδιοπαθή πολυκυτταραιμία, μυελοΐνωση και νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή. Το φάρμακο έχει βρεθεί σε πειραματικά μοντέλα να αναστέλλει την καταιγίδα κυτοκινών μετά από ανοσοθεραπεία με Chimeric antigen receptor T (CAR T).

Σύνδεσμος:  https://doi.org/10.1182/blood.V128.22.652.652

Η κολχικίνη στη λοίμωξη από κορονοϊό SARS-CoV-2 (νόσο COVID-19)

Η κολχικίνη είναι φάρμακο με αντιφλεγμονώδη δράση, το οποίο περιγράφεται κλασικά ως θεραπευτική αντιμετώπιση για την ουρική αρθρίτιδα, την οξεία περικαρδίτιδα και επίσης συστήνεται για τη θεραπεία του συνδρόμου μετά από περικαρδιοτομή.
Η λογική της δοκιμής της θεραπείας με κολχικίνη σε ασθενείς με τη νόσο COVID-19 βασίζεται στα εξής: Η κολχικίνη είναι ένας μη ειδικός αναστολέας του NLRP3 φλεγμονοσώματος (NLRP3 inflammasome) το οποίο όπως αναφέρεται παρακάτω εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της πνευμονικής και ίσως και της καρδιακής βλάβης που προκαλεί ο ιός. To φλεγμονόσωμα NLRP3 είναι ένα πολυμερές σύμπλεγμα πρωτεϊνών που προκαλεί την έναρξη της διεργασίας μίας φλεγμονώδους μορφής κυτταρικού θανάτου και επάγει την έκλυση προφλεγμονωδών κυτοκινών. (Για περισσότερα στοιχεία που εξηγούν τι είναι οι κυτοκίνες και ποιος είναι ο ρόλος τους βλέπε το κεφάλαιο για την αιτιολογία και παθοφυσιολογία της λοίμωξης COVID-19). Μέσω της καταστολής του φλεγμονοσώματος NLRP3 η κολχικίνη ελαττώνει και την τοπική παραγωγή ιντερλευκινών, οι οποίες επίσης μετέχουν στην παθοφυσιολογία της φλεγμονής που προκαλεί ο κορωνοϊός.
Για τη δοσολογία της κολχικίνης σε ασθενείς με τη νόσο COVID-19 βλέπε στο τέλος αυτής της παραγράφου, τη δοσολογία που χρησιμοποιείται στη μελέτη GRECCO. Οι αντενδείξεις της κολχικίνης περιλαμβάνουν τους ασθενείς με υπερευαισθησία (αλλεργία) στην κολχικίνη, τους ασθενής με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (και εκείνους που θεραπεύονται με αιμοκάθαρση), σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ή με αιματολογικές δυσκρασίες και την εγκυμοσύνη. Η συχνότερη παρενέργεια της κολχικίνης που μπορεί να παρατηρηθεί (αν και σε μικρές δόσεις οι παρενέργειες είναι σπάνιες) είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές (κοιλιακά άλγη,ναυτία, έμετος, διάρροια). Άλλες παρενέργειες που έχουν παρατηρηθεί σπανίως είναι αιματολογικές δυσκρασίες (απλαστική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία), μυοπάθεια, (ακόμα πιο σπάνια ραβδομυόλυση) και ηπατοτοξικότητα.

Όσον αφορά τους νοσούντες από COVID-19, η κολχικίνη δοκιμάζεται θεραπευτικά προκειμένου να ελεγχθεί αν μπορεί να προσφέρει κάποιο βαθμό προστασίας της καρδιάς και των πνευμόνων από τις συνέπειες της φλεγμονώδους διεργασίας που προκαλείται από τη λοίμωξη COVID-19. Στη λοίμωξη COVID-19 φαίνεται από τις πρώτες αναφορές ότι το μυοκάρδιο προσβάλλεται αρκετά συχνά (20-60%). Σε μελέτη από το αρχικό επίκεντρο της επιδημίας στην Wuhan σε 191 ασθενείς, η κίνηση ενζύμων μυοκαρδιακής νέκρωσης συνδέεται ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας με αυξημένη πιθανότητα να χρειαστεί μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Σε άλλη μελέτη από τη Wuhan μεταξύ 150 ατόμων με COVID-19 το 7% των θανάτων οφειλόταν σε μυοκαρδίτιδα με κυκλοφορική ανεπάρκεια ενώ στο 33% η μυοκαρδίτιδα είχε παίξει σημαντικό ρόλο στην τελική δυσμενή κλινική έκβαση. Επιπλέον, οι νοσούντες από COVID-19 συχνά αναπτύσσουν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και οξεία πνευμονική βλάβη (ARDS/ALI). Σε πειραματικά μοντέλα έχει δειχθεί ότι το φλεγμονόσωμα NLRP3 (NLRP3 inflammasome) αποτελεί βασικό διαμεσολαβητή για την πρόκληση της πνευμονικής βλάβης (ARDS/ALI). Έχει ήδη καταδειχθεί in vitro ότι πρωτεΐνες του SARS-CoV-2 προάγουν την ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος NLRP3. Εξάλλου η είσοδος του SARS-CoV-2 στο κύτταρο μπορεί να εξαρτάται από την διαμεσολαβούμενη από την κλαθρίνη ενδοκυττάρωση, μια διαδικασία η οποία εν μέρει ρυθμίζεται από αναδιαμόρφωση των μικροσωληνίσκων.
Όσον αφορά τη φαρμακολογία της κολχικίνης, ισχύουν τα εξής: Η κολχικίνη είναι ένα λιποδιαλυτό αλκαλοειδές, το οποίο μετά από του στόματος λήψη απορροφάται από το βλεννογόνο της νήστιδας και του ειλεού και η μέγιστη συγκέντρωση της στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 1-2 ώρες από μία μόνο δόση. Η μέγιστη αντιφλεγμονώδης δράση της αναπτύσσεται σε διάστημα 24 έως 48 ωρών.
Ασκεί τη δράση της μέσω πρόσδεσης σε διμερή τουμπουλίνης με αποτέλεσμα να έχει αντιμιτωτική δράση (ανασταλτική της κυτταρικής διαίρεσης). Η τουμπουλίνη είναι το βασικό συστατικό των μικροσωληνίσκων (microtubules) Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε, η κολχικίνη είναι ένας μη ειδικός αναστολέας του NLRP3 φλεγμονοσώματος και μεγάλο μέρος της δράσης της μπορεί να οφείλεται σε αυτό. Η κολχικίνη έχει δειχθεί ότι περιορίζει την παραγωγή της IL-1β ως απόκριση σε διάφορους επαγωγείς του NLRP3 φλεγμονοσώματος με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Για παράδειγμα, η χορήγηση κολχικίνης σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο κατέστειλε αποτελεσματικά την τοπική παραγωγή των ιντερλευκινών IL-1b, IL-18 και IL-6, γεγονός που αποδόθηκε σε αναστολή της δράσης του φλεγμονοσώματος. Έχει χορηγηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τόσο σε οξεία φάση όσο και στη μετεμφραγματική περίοδο.
Με βάση τα παραπάνω, διενεργήθηκε ελληνική πολυκεντρική μελέτη, ονομαζόμενη GRECCO-19, τα αποτελέσματα της οποίας αναμένονται και έχουν σταλεί για διεθνή δημοσίευση.
Στη μελέτη αυτή η δόση της κολχικίνης που μελετήθηκε για πιθανή καρδιοπροστασία ήταν 0,5 mg ανά 12 ωρο ή ανά 24ωρο (για ασθενείς σωματικού βάρους πάνω ή κάτω από 60 Kg αντίστοιχα), μετά από αρχική δόση φόρτισης 1,5 ή 1 mg (ανάλογα με την ταυτόχρονη ή όχι χρήση αζιθρομυκίνης)

Σύνδεσμος : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04326790?term=colchicine&cond=COVID&draw=2&rank=6

Αυτή τη στιγμή βρίσκονται καταχωρισμένες, πέρα από την GRECCO-19, άλλες 9 μελέτες για το ρόλο της κολχικίνης στη λοίμωξη από COVID-19 στην επίσημη ιστοσελίδα κλινικών μελετών του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (NIH), www.clinicaltrials.gov, αλλά δεν υπάρχουν ακόμα δημοσιευμένα αποτελέσματα από τη χρήση της κολχικίνης σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19.

Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη γελσολίνη πλάσματος

Σε μια μελέτη, εξετάζεται ο ρόλος της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης γελσολίνης πλάσματος [Recombinant Human Plasma Gelsolin (Rhu-pGSN)] στη σοβαρή πνευμονία από COVID-19. H γελσολίνη (gelsolin) είναι κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που προσδένεται στην ακτίνη των μικροϊνιδίων του κυτταροσκελετού. Μπορεί επίσης να κυκλοφορεί στο πλάσμα. Αποτελεί βασική ρυθμιστική πρωτεΐνη της συναρμολόγησης και αποσυναρμολόγησης των ινιδίων ακτίνης, που σχετίζονται με πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Αυτή η πρωτεΐνη έχει εμπλακεί τα τελευταία χρόνια στην παθογένεση πολλαπλών διεργασιών, όπως ο καρκίνος, η φλεγμονή και η αμυλοείδωση.

Σύνδεσμος : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04358406?term=plasma&cond=COVID&draw=2&rank=53

Ιβερμεκτίνη
Η ιβερμεκτίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία αρκετών παρασιτικών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένων των ελμινθιάσεων και της ψώρας), έχει αποδειχθεί ότι έχει αντι-ιική δραστηριότητα ευρέος φάσματος in vitro (δηλαδή εκτός του ζωντανού οργανισμού), αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό του SARS-CoV-2, και διάφορων άλλων ιών σε κυτταρικές καλλιέργειες. Ωστόσο, οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες καταδεικνύουν ότι η επίτευξη των συγκεντρώσεων στο πλάσμα που είναι απαραίτητες για την αντι-ική δράση εναντίον του SARS-CoV-2 θα απαιτούσε χορήγηση δόσεων έως και 100 φορές υψηλότερες από αυτές που είναι εγκεκριμένες για χρήση σε ανθρώπους. Η ιβερμεκτίνη δεν έχει εγκριθεί για τη θεραπεία ιογενών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης και της λοίμωξης από τον SARS-CoV-2. Επειδή οι μελέτες σχετικά με τη χρήση της ιβερμεκτίνης σε ασθενείς με νόσο COVID-19 που έχουν δημοσιευτεί έχουν σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς, η επιτροπή κατευθυντήριων γραμμών θεραπείας για τη νόσο COVID-19 του NIH δεν συνιστά τη χορήγηση ιβερμεκτίνης για τη θεραπεία του COVID-19, εκτός αν γίνει στα πλαίσια κλινικής δοκιμής.

Χλωροκίνη/ υδροξυχλωροκίνη

Χρησιμοποιήθηκαν μέχρι προσφατα και στο θεραπευτικό πρωτόκολλο του ελληνικού ΕΟΔΥ), όπως και σε πρωτόκολλα άλλων χωρών. Ωστόσο η αποτελεσματικότητά τους στη νόσο COVID-19 δεν έχει αποδειχτεί. Κατόπιν νέων δεδομένων (βλέπε σημείωση παραπάνω) που βασίζονται σε πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Lancet, έχει πλέον σταματήσει η ευρεία χρήση τους σε ασθενείς με τη νόσο COVID-19.
Για τη χλωροκίνη υπάρχουν δεδομένα από 7 μελέτες και άλλες 29 μελέτες σε εξέλιξη.Από τις 7 μελέτες, οι 5 έδειξαν όφελος ενώ οι 2 δεν έδειξαν διαφορά σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Και οι 7 μελέτες είχαν σημαντικά μεθοδολογικά προβλήματα.
Από ανάλυση των έως τώρα μελετών, το συμπέρασμα ήταν ότι δεν προκύπτουν επαρκή στοιχεία για να γίνει σαφής σύσταση βασισμένη σε αποδείξεις για συστηματική χρήση χλωροκίνης στη λοίμωξη COVID-19.
Σύνδεσμος : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32359203

Για την υδροξυχλωροκίνη τα μέχρι τώρα στοιχεία είναι αντικρουόμενα.
Από αναδρομική μελέτη 1061 ασθενών στη Γαλλία βγήκε το συμπέρασμα ότι η πρώιμη (κατά τη στιγμή της διάγνωσης) χρήση υδροξυχλωροκίνης και αζιθρομυκίνης ήταν ασφαλής και συνοδευόταν από χαμηλό ποσοστό θνητότητας, με καλή έκβαση αλλά και ιολογική ίαση στις 10 ημέρες σε ποσοστό περίπου 92%
Σύνδεσμος : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32387409
Αντίθετα, σε αναδρομική μελέτη στην Πολιτεία της Νέας Υόρκης (ΗΠΑ), η χρήση υδροξυχλωροκίνης ή/και αζιθρομυκίνης δεν διέφερε από τη μη χρήση φαρμάκου ως προς τη θνητότητα. Υπήρχαν σημαντικά μεθοδολογικά ζητήματα, καθώς οι ασθενείς με σοβαρότερη νόσο ή/και παράγοντες κινδύνου για επιδείνωση ήταν πιο πιθανό να λάβουν φαρμακευτική αγωγή. Επίσης η πιθανότητα καρδιακής ανακοπής ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε και τα 2 φάρμακα, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία ελέγχου του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που παρατείνουν το QT, όπως συμβαίνει και με τον παραπάνω συνδυασμό φαρμάκων.
Σύνδεσμος : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32392282

Μελέτη για τριπλή αντι-ιική αγωγή σε πρώιμη νόσο COVID-19

Από μελέτη σε περιπου 130 ασθενείς στο Χονγκ-Κονγκ με ήπια και μέτρια νόσηση (διάμεσος χρόνος από την έναρξη συμπτωμάτων μέχρι την έναρξη της αγωγής 5 ημέρες), συγκρίθηκε τριπλή αντιιική αγωγή, αποτελούμενη από Λοπίναβίρη/Ριτοναβίρη (Kaletra) 2 ταμπλέτες (400/100 mg) ανά 12 ωρο, ριμπαβιρίνη 400 mg ανά 12ωρο και ιντερφερόνη β-1β 8 εκατομμύρια μονάδες υποδορίως για 3 δόσεις ανά 48 ώρες με ομάδα ελέγχου που έλαβε μόνο Kaletra. Τα από του στόματος φάρμακα δόθηκαν για 14 ημέρες. Η αναλογία ασθενών που έλαβαν τριπλή αγωγή έναντι όσων έλαβαν αγωγή μόνο με Kaletra ήταν 2:1. Η αρνητικοποίηση της φαρυγγικής PCR ήταν σημαντικά γρηγορότερη με την τριπλή αγωγή (διάμεσοι χρόνοι 7 έναντι 12 ημερών) όπως και ο χρόνος παρέλευσης των συμπτωμάτων (4 έναντι 8 ημερών). Δεν αναφέρθηκαν σημαντικές παρενέργειες και στις 2 ομάδες.
Συνεπώς τα ευρήματα της μελέτης ήταν ενθαρρυντικά υπέρ της τριπλής αγωγής. Ωστόσο, επόμενο ερώτημα που προκύπτει είναι σε ποιους ασθενείς "αξίζει τον κόπο" να χορηγηθεί το τριπλό σχήμα, καθότι υπενθυμίζεται ότι επρόκειτο για ασθενείς με ήπια κλινική εικόνα κατά την εισαγωγή στη μελέτη.
https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020201908

Μελέτη Solidarity

Το Μάρτιο 2020, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) ξεκίνησε μια μελέτη στην οποία συμμετέχουν πολλές χώρες, η οποία ονομάστηκε  "Solidarity" και αποσκοπεί στην αξιολόγηση κάποιων φαρμάκων για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου από κορωνοϊό 2019 (COVID-19). Στις πειραματικές θεραπείες που ερευνώνται στη μελέτη "Solidarity" περιλαμβάνονται οι εξής: remdesivir, chloroquine, hydroxychloroquine, ritonavir/lopinavir και ritonavir/lopinavir σε συνδυασμό με interferon-beta.

Άλλα φάρμακα που βρίσκονται υπό διερεύνηση για τη νόσο του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) είναι:

 Ο συνδυασμός λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (lopinavir/ritonavir 400/100 mg ανά 12ωρο), ωστόσο τα δεδομένα από τις μελέτες δεν είναι ενθαρρυντικά.

 Η χλωροκίνη και η υδροξυχλωροκίνη (που περιλαμβάνονται και στο θεραπευτικό πρωτόκολλο του ΕΟΔΥ, όπως αναφέρθηκε παραπάνω,) με βάση ευρήματα από προκαταρκτικές μελέτες. 

Η ιντερφερόνη- άλφα.( Alpha-interferon 5 εκατομμύρια μονάδες σε εισπνοή αερολύματος  x 2 φορές ημερησίως για 5 ημέρες).

Οδηγίες για ασθενείς με νόσο COVID-19 και καρδιαγγειακά προβλήματα

Βλέπε τις οδηγίες από την Ελληνική Καρδιολογική Εταιρεία :

Από τις Ομάδες Εργασίας Αρτηριακής Υπέρτασης, Υπερηχοκαρδιογραφίας,  Πνευμονικής Υπέρτασης και Συγγενών Καρδιοπαθειών, Καρδιοαναπνευστικής Αναζωογόνησης, Αιμοδυναμικής, Αρρυθμιών και Ηλεκτροφυσιολογίας, Αξονικής -Μαγνητικής Απεικόνισης. ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ  COVID-19, ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Αναστολείς Μετατρεπτικού Ενζύμου Αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) /Αναστολείς Υποδοχέα Αγγειοτενσίνης II (ΑΥΑΙΙ):

Αναφορικά με τη λαμβανόμενη χρόνια φαρμακευτική αγωγή από κάποιους ασθενείς και με βάση το γεγονός ότι ο ιός συνδέεται με τον υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης τύπου 2 (ACE-2) : Είχαν τεθεί κάποια ερωτήματα αν η λήψη αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης-ΙΙ ή ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει κάποια επίδραση στην πορεία της νόσου COVID-19. Οι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες των ειδικών συστήνουν να μην διακόπτεται στους ασθενείς με COVID-19 η θεραπεία με τα παραπάνω φάρμακα.
Συνεπώς, με βάση τα δεδομένα έως τώρα συνιστώνται τα εξής:
Αν ο ασθενής παίρνει ήδη τα φάρμακα αυτά, να συνεχίζονται κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, εκτός αν προκύψουν άλλοι λόγοι διακοπής, όπως γνωστή και σημαντική παρενέργεια των φαρμάκων αυτών, υπόταση ή οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Βλέπε και κεφάλαιο:  Υπέρταση και λοίμωξη COVID-19

Στατίνες και λόιμωξη COVID-19

Οι περισσότεροι ειδικοί συστήνουν τη συνέχιση των στατινών σε ασθενείς με νόσο COVID-19  λαμβάνοντας υπόψη και ότι μεγάλο ποσοστό των ασθενών με σοβαρή νόσο COVID-19 έχουν υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη, δηλαδή παθήσεις στις οποίες οι στατίνες έχουν επωφελή επίδραση στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Εξάλλου τα οξέα καρδιακά επεισόδια αποτελούν μία επιπλοκή που έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη COVID-19. Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή σε ασθενείς που εμφανίζουν σημαντική άνοδο των ηπατικών ενζύμων, στους οποίους μπορεί να χρειαστεί διακοπή της στατίνης (με δεδομένο ότι η άνοδος των τρανσαμινασών συμβαίνει συχνά στη λοίμωξη COVID-19). Δεν είναι διευκρινισμένο αν οι στατίνες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πορεία της νόσου SARS-CoV-2, αν και υπάρχουν κάποιες ενδείξεις από αναδρομικές μελέτες  ότι η χρήση στατίνης σχετίζεται με χαμηλότερο ποσοστό εισαγωγής σε ΜΕΘ ή θανάτου σε ασθενείς με COVID-19. Από παθοφυσιολογικής πλευράς ενδεχομένως παίζει ρόλο η αντιφλεγμονώδης επίδραση των στατινών, που αναστέλλουν την οδό MYD88, η οποία συμμετέχει στην πρόκληση έντονης φλεγμονής.

Σημαντικά στοιχεία από την κλινική εμπειρία, στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου covid -19

Σχετικά με την ενυδάτωση και τη θρέψη, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η έντονη ενυδάτωση. Η υποστήριξη της θρέψης του ασθενούς συνιστάται και μάλιστα από την αρχή της θεραπείας, ιδιαίτερα μάλιστα σε ασθενείς με υποθρεψία.
Σχετικά με την αντιπυρετική αγωγή είναι σκόπιμο να αποφεύγονται τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDS), ενώ καλό είναι να αποφεύγεται και η επιθετική αντιπυρετική αγωγή με παρακεταμόλη, ειδικά αν ο πυρετός γίνεται καλά ανεκτός. Είναι πιθανό ότι πυρετός στην περιοχή του 38 μπορεί και να επιδρά θετικά στην πορεία της λοίμωξης.
Σχετικά με την αντιπηκτική αγωγή Συνιστάται άμεση έναρξη προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής σε όλα τα περιστατικά, ανάλογα με το σωματικό βάρος και τη νεφρική λειτουργία. Σε κολπική μαρμαρυγή συνιστάται η άμεση έναρξη ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους σε θεραπευτική δόση. Είναι προτιμητέα η μη χρήση ή η διακοπή άλλων αντιπηκτικών κατά τη διάρκεια της νοσηλείας (Μπορεί να γίνει επανέναρξη από του στόματος αντιπηκτικού , όταν πλησιάζει ο χρόνος της εξόδου του ασθενούς από το νοσοκομείο)
Σχετικά με την αντιβιοτική αγωγή, επί υποψίας πιθανής επιλοίμωξης (δευτερογενούς βακτηριακής λοίμωξης ) ή πιθανής συνύπαρξης λοίμωξης από μικροβιακά αίτια, γίνεται έναρξη αντιβιοτικής αγωγής χωρίς καθυστέρηση .Τέτοια υποψία μπορεί να τεθεί από την κλινική εικόνα, πχ. την κλινική επιδείνωση, ή από τα ακτινολογικά και εργαστηριακά ευρήματα). Σε περίπτωση κλινικής επιδείνωσης, έστω και αν δεν υπάρχουν μικροβιολογικά δεδομένα που να τεκμηριώνουν την ύπαρξη επιλοίμωξης κρίνεται σκόπιμη η ταχεία προσθήκη και αντιβιοτικής αγωγής στη θεραπεία (δηλαδή η έως τώρα κλινική εμπειρία τείνει να συνιστά ένα "χαμηλό ουδό" χρήσης των αντιβιοτικών στους ασθενείς με λοίμωξη COVID-19).

Για περισσότερα, δείτε την ανάρτηση στον παρακάτω σύνδεσμο: 

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΑΠΟ ΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ COVID-19 

Επιστροφή στην αρχική σελίδα -Πίνακα -Περιεχομένων

Σύνδεσμος :  Διαδικτυακό βιβλίο: Ο Κορονoϊός (SARS-CoV2) και η προκαλούμενη νόσος COVID-19

Βιβλιογραφία-σύνδεσμοι

National Institutes of Health (NIH) COVID-19 Treatment Guidelines

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines

Beigel JH, Tomashek K, Dodd L, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19—final report. N Engl J Med. 2020; Published online ahead of print. Available at: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19–preliminary report. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32678530.

ΕΟΔΥ  ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΗ COVID-19 

ΕΟΔΥ Νέος κορωνοϊός Covid-19 – Οδηγίες για επαγγελματίες υγείας και χώρους παροχής υπηρεσιών υγείας 

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://eody.gov.gr/neos-koronaios-covid-19/

 Ελληνική Εταιρεία Επείγουσας Ιατρικής. Εγχειρίδιο κατευθυντήριων οδηγιών για τη λειτουργία των ΤΕΠ κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ  Εγχειρίδιο κατευθυντήριων οδηγιών για τη λειτουργία των ΤΕΠ κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19

Ελληνική Καρδιολογική Εταιρεία 

COVID-19, ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Από τις Ομάδες Εργασίας Αρτηριακής Υπερτασης, Υπερηχοκαρδιογραφίας,  Πνευμονικής Υπέρτασης και Συγγενών Καρδιοπαθειών, Καρδιοαναπνευστικής Αναζωογόνησης, Αιμοδυναμικής, Αρρυθμιών και Ηλεκτροφυσιολογίας, Αξονικής -Μαγνητικής Απεικόνισης.ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ  COVID-19, ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

ΕΟΔΥ (Εθνικός Οργανισμός Δημόσιας Υγείας) Θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2 -σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2

Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, et al. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19) . In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Features, Evaluation and Treatment of Coronavirus (COVID-19)

McIntosh K Coronavirus disease 2019 (COVID-19). UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19

Centers for disease control and prevention (CDC:
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19)


Elsevier com Coronavirus information center-Clinical information ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center#clinical-information

Clinical Key Elsevier. Coronavirus: novel coronavirus (COVID-19) infection

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0010/977698/novel-coronavirus-covid-19-infection-2020-04-17.pdf

Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13136

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2767593

Murthy S, Gomersall CD, Fowler RA. Care for Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA. Published online March 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3633

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Care for Critically Ill Patients With COVID-19

Alhazzani, W., Møller, M.H., Arabi, Y.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med 2020. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06022-5

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ  Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Morteliti MP, et al. Acute Respiratory Distress Syndrome. American Family Physician 2002;65:1823-1830.

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Acute Respiratory Distress Syndrome

Smith EC, Blanc H, Surdel MC, Vignuzzi M, Denison MR : Coronaviruses lacking exoribonuclease activity are susceptible to lethal mutagenesis: evidence for proofreading and potential therapeutics. PLoS Pathog. 2013 Aug;9(8):e1003565. doi: 10.1371/journal.ppat.1003565. Epub 2013 Aug 15.

.

Agostini ML, Andres EL, Sims AC Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease¨. mBio. 2018 Mar-Apr; 9(2): e00221-18. Published online 2018 Mar 6. doi: 10.1128/mBio.00221-18

Remdesivir Product Information 

https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/veklury-product-information-approved-chmp-25-june-2020-pending-endorsement-european-commission_en.pdf


FACT SHEET FOR HEALTH CARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF REMDESIVIR (GS-5734™)


Marietta M, Ageno W, Artoni A, et al. COVID-19 and haemostasis: a position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET). Blood Transfus. 2020 May;18(3):167-169. doi: 10.2450/2020.0083-20. Epub 2020 Apr 8. PMID: 32281926.
http://www.sah.org.ar/pdf/covid-19/083-20_pre-publishing.pdf


COVID-19 and Coagulopathy: Frequently Asked Questions
(Version 3.0; last updated May 18, 2020). American Society of Hematology. COVID-19 resources 
Input from Drs. Agnes YY Lee, Jean M Connors, Lisa Baumann Kreuziger, Mike Murphy, Terry Gernsheimer, Yulia Lin, Menno Huisman, and Maria DeSancho https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-coagulopathy