Νόσος του κορονοϊού SARS-CoV-2 (COVID-19) σε ασθενείς με υπέρταση και απαντήσεις σε ερωτήματα για τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (α-ΜΕΑ) και τους ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης
Ηλίας Παπακωνσταντίνου
Παθολόγος
Επιμελητής Α, Σισμανόγλειο Νοσοκομείο
Παθολόγος
Επιμελητής Α, Σισμανόγλειο Νοσοκομείο
Υπέρταση και λοίμωξη COVID-19
Η νόσος COVID-19, που προκαλείται από τον ιό SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2), αποτελεί μια παγκόσμια πανδημία που εξελίσσεται σε «πραγματικό χρόνο». Μέσα στην πρόκληση της απάντησης των συστημάτων υγείας για την αντιμετώπιση της πανδημίας, οι κλινικοί ιατροί και οι ερευνητές με ενασχόληση την αρτηριακή υπέρταση έχουν διέλθει σε ένα πεδίο με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Αυτό απορρέει από το ότι στα πρωταρχικά στοιχεία που έχουν δημοσιευτεί για τη λοίμωξη COVID-19, η αρτηριακή υπέρταση μαζί με άλλα καρδιαγγειακά νοσήματα έχει βρεθεί να αυξάνει την πιθανότητα λοίμωξης με τον ιό SARS-CoV-2. Μεταξύ των καρδιαγγειακών συννοσηροτήτων στους ασθενείς με λοίμωξη COVID-19 η αρτηριακή υπέρταση ήταν συχνή, ειδικά σε εκείνους που χρειάστηκαν μηχανική υποστήριξη της αναπνοής.
Επιπρόσθετα, στην Ιατρική κοινότητα, επικράτησε προβληματισμός μετά την αποκάλυψη στο ευρύ κοινό ότι το ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2 / μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης τύπου 2) αποτελεί τον υποδοχέα που επιτρέπει την είσοδο του κορωνοϊού SARS-CoV-2 στα κύτταρα. Ο προβληματισμός που προέκυψε ήταν ο εξής: Αν η προηγούμενη χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας το σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης (αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου και ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ), με πιθανολογούμενο μηχανισμό την υπερέκφραση των ACE υποδοχέων, θα μπορούσε να συμβάλλει στην εκδήλωση σοβαρής λοίμωξης COVID-19 .
Συνοπτικά, πριν την ανάλυση που ακολουθεί παρακάτω, είναι χρήσιμο να αναφερθεί ότι : Με βάση τα τρέχοντα δεδομένα, όλες επίσημες οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν να μην διακόπτονται τα αντιυπερτασικά φάρμακα με δράση στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ), σε ασθενείς με νόσο COVID-19. Επίσης να μην διακόπτονται για λόγους ανησυχίας είτε για αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη με τον ιό SARS-CoV-2 ή για επιβάρυνση της πορείας της νόσου, εκτός αν το απαιτεί η κλινική περίσταση, ανεξάρτητα από τη νόσο COVID-19
Το ACE2, ο ρόλος του και η κατανομή του στους ιστούς
Στην πραγματικότητα, το ACE2 και το ευρέως γνωστό ΑCE (μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης / angiotensin-converting enzyme) αν και έχουν αξιοσημείωτες ομοιότητες (φέρουν πανομοιότυπα τμήματα στο 40%, αλλά όχι στο δραστικό σημείο του καθενός ενζύμου), είναι διαφορετικά ένζυμα. Πρόκειται δηλαδή για διαφορετικά ένζυμα, με διαφορετικά δραστικά σημεία και δε θα πρέπει να συγχέονται μεταξύ τους. Ο SARS-CoV-2 δε συνδέεται με το μετατρεπτικό έζυμο της αγγειοτενσίνης (ACE), αλλά με το ACE-2 (μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης τύπου 2).
Τι γνωρίζουμε για το ACE2:
Το ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) είναι ένα ένζυμο ενσωματωμένο στη μεμβράνη των κυττάρων σε ποσοστό 98%, ενώ με τα επίπεδά του στο αίμα να είναι πολύ χαμηλά.
Ο κορωνοϊός ή κοροναϊός SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί το ACE2 ως υποδοχέα για την είσοδο στο κύτταρο.
Το ACE2 εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων, της καρδιάς, του εντέρου, των νεφρών, των αγγείων, του ήπατος, του στομάχου, και στο βλεννογόνο του στόματος και της ρινικής κοιλότητας. Βρίσκεται επίσης στο μεσεγκέφαλο και στο λιπώδη ιστό. Στον πνεύμονα η έκφραση του ACE2 συμβαίνει στα τύπου ΙΙ πνευμονοκύτταρα των κυψελίδων και στα μακροφάγα. Η πνευμονική έκφραση του ACE2 είναι χαμηλή συγκριτικά με άλλους ιστούς, η μεγαλύτερη δραστικότητα του ενζύμου εμφανίζεται στον ειλεό, στους νεφρούς και στην καρδιά.
Το ACE2 είναι μια καρβοπεπτιδάση που αποδομεί την αγγειοσυσπατική αγγειοτενσίνη ΙΙ (Ang IΙ) σε αγγειοτενσίνη Ang-(1–7) και το αγγειοτενσινογόνο Ι (Ang I) σε Ang-(1–9). Η Ang-(1–7) έχει αναγνωριστεί για προστατευτικές ιδιότητες στους ιστούς, που αντιρροπούν την ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Το ACE2, σε αντίθεση με το ACE, δε μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και για αυτό το λόγο δεν αναστέλλεται από τα αντιυπερτασικά φάρμακα ACE αναστολείς (α- ΜΕΑ: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης). Συνεπώς, ACE αναστολείς δεν αναστέλλουν το ACE2.
Έχει αναφερθεί ότι η έκφραση του ΑCE2 αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 και υπέρταση που λαμβάνουν θεραπεία με τα φάρμακα αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑCE αναστολείς) και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Επιπλέον έχει φανεί σε πειραματικές μελέτες ότι ο αποκλεισμός του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης προάγει την έκφραση ή/και τη δραστικότητα του ACE2, αν και φαίνεται να παρουσιάζονται διαφορές ως προς αυτό μεταξύ των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης και των αποκλειστών του μετατρεπτικού ενζύμου όπως και επίσης διαφορές στην έκφραση του ενζύμου ΑCE2 ανά ιστό.
Το ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) είναι ένα ένζυμο ενσωματωμένο στη μεμβράνη των κυττάρων σε ποσοστό 98%, ενώ με τα επίπεδά του στο αίμα να είναι πολύ χαμηλά.
Ο κορωνοϊός ή κοροναϊός SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί το ACE2 ως υποδοχέα για την είσοδο στο κύτταρο.
Το ACE2 εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων, της καρδιάς, του εντέρου, των νεφρών, των αγγείων, του ήπατος, του στομάχου, και στο βλεννογόνο του στόματος και της ρινικής κοιλότητας. Βρίσκεται επίσης στο μεσεγκέφαλο και στο λιπώδη ιστό. Στον πνεύμονα η έκφραση του ACE2 συμβαίνει στα τύπου ΙΙ πνευμονοκύτταρα των κυψελίδων και στα μακροφάγα. Η πνευμονική έκφραση του ACE2 είναι χαμηλή συγκριτικά με άλλους ιστούς, η μεγαλύτερη δραστικότητα του ενζύμου εμφανίζεται στον ειλεό, στους νεφρούς και στην καρδιά.
Το ACE2 είναι μια καρβοπεπτιδάση που αποδομεί την αγγειοσυσπατική αγγειοτενσίνη ΙΙ (Ang IΙ) σε αγγειοτενσίνη Ang-(1–7) και το αγγειοτενσινογόνο Ι (Ang I) σε Ang-(1–9). Η Ang-(1–7) έχει αναγνωριστεί για προστατευτικές ιδιότητες στους ιστούς, που αντιρροπούν την ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Το ACE2, σε αντίθεση με το ACE, δε μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και για αυτό το λόγο δεν αναστέλλεται από τα αντιυπερτασικά φάρμακα ACE αναστολείς (α- ΜΕΑ: αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης). Συνεπώς, ACE αναστολείς δεν αναστέλλουν το ACE2.
Έχει αναφερθεί ότι η έκφραση του ΑCE2 αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 και υπέρταση που λαμβάνουν θεραπεία με τα φάρμακα αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑCE αναστολείς) και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Επιπλέον έχει φανεί σε πειραματικές μελέτες ότι ο αποκλεισμός του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης προάγει την έκφραση ή/και τη δραστικότητα του ACE2, αν και φαίνεται να παρουσιάζονται διαφορές ως προς αυτό μεταξύ των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης και των αποκλειστών του μετατρεπτικού ενζύμου όπως και επίσης διαφορές στην έκφραση του ενζύμου ΑCE2 ανά ιστό.
Το εάν υπάρχει συσχέτιση με την αυξημένη έκφραση του ACE2 και τον κίνδυνο για λοίμωξη με τον SARS-CoV-2 ή με τη βαρύτητα της νόσου COVID-19 δεν είναι προς το παρόν διευκρινισμένο.. Φαίνεται πάντως ότι αυτή η υπερέκφραση του ACE2 δε σχετίζεται με αύξηση της σύνδεσης του SARS-CoV-2 στην κυτταρική μεμβράνη. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι τα φάρμακα αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑCE αναστολείς) και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διευκολύνουν την είσοδο του SARS-CoV-2 στο κύτταρο με την αύξηση της έκφρασης του ACE2.
Αντίθετα, πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν την πιθανή προστατευτική επίδραση της αυξημένης έκφρασης του ACE2 στους πνεύμονες και το καρδιαγγειακό. Ελάττωση του μεμβρανικού υποδοχέα ACE2 κατόπιν σύνδεσης με τον SARS-CoV-2 και ενδοκύττωσης είχε αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης με επακόλουθηση αρνητική επίδραση την αύξηση της πνευμονικής αγγειακής διαπερατότητας, πνευμονικό οίδημα και πνευμονική δυσλειτουργία. Η αγγειοτενσίνη II φάνηκε επίσης να προάγει την οξεία πνευμονική βλάβη και το ARDS που είναι χαρακτηριστικό στη νόσο COVID-19. Στην καρδιά το ACE2 αλληλεπιδρά και εξουδετερώνει την επίδραση της αγγειοτενσίνης II σε καταστάσεις με αυξημένη ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, όπως είναι η υπέρταση, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η αθηροσκλήρωση, με την παραγωγή του Ang-(1-7). Η ελάττωση του ACE2 στην καρδιά πιθανόν έχει ως αποτέλεσμα την αποδυνάμωση της καρδιακής λειτουργίας επιπρόσθετα της επίδρασης του ίδιου του ιού στο μυοκάρδιο.
Βιβλιογραφία
Αντίθετα, πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν την πιθανή προστατευτική επίδραση της αυξημένης έκφρασης του ACE2 στους πνεύμονες και το καρδιαγγειακό. Ελάττωση του μεμβρανικού υποδοχέα ACE2 κατόπιν σύνδεσης με τον SARS-CoV-2 και ενδοκύττωσης είχε αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης με επακόλουθηση αρνητική επίδραση την αύξηση της πνευμονικής αγγειακής διαπερατότητας, πνευμονικό οίδημα και πνευμονική δυσλειτουργία. Η αγγειοτενσίνη II φάνηκε επίσης να προάγει την οξεία πνευμονική βλάβη και το ARDS που είναι χαρακτηριστικό στη νόσο COVID-19. Στην καρδιά το ACE2 αλληλεπιδρά και εξουδετερώνει την επίδραση της αγγειοτενσίνης II σε καταστάσεις με αυξημένη ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, όπως είναι η υπέρταση, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η αθηροσκλήρωση, με την παραγωγή του Ang-(1-7). Η ελάττωση του ACE2 στην καρδιά πιθανόν έχει ως αποτέλεσμα την αποδυνάμωση της καρδιακής λειτουργίας επιπρόσθετα της επίδρασης του ίδιου του ιού στο μυοκάρδιο.
Τι ισχύει για τους ανταγωνιστές ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης :
Κατόπιν αυτών και με βάση τα τρέχοντα δεδομένα, όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν το να μη διακόπτονται τα αντιυπερτασικά φάρμακα με δράση στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ), σε ασθενείς με νόσο COVID-19. Επίσης να μην διακόπτονται για λόγους ανησυχίας είτε για αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη με το ιό SARS-CoV-2 ή για επιβάρυνση της πορείας της νόσου, εκτός αν το απαιτεί η κλινική περίσταση, ανεξάρτητα από τη νόσο COVID-19.
Επιστροφή στην αρχική σελίδα -Πίνακα -Περιεχομένων
Βιβλιογραφία
- Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Association Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. pii: ciaa329. doi: 10.1093/cid/ciaa329. [Epub ahead of print]
- Iaccarino G, Borghi C, Cicero AFG, Ferri C, Minuz P, Muiesan ML, Mulatero P, Mulè G, Pucci G, Salvetti M, Savoia C, Sechi LA, Volpe M, Grassi G. Renin-Angiotensin System Inhibition in Cardiovascular Patients at the Time of COVID19: Much Ado for Nothing? A Statement of Activity from the Directors of the Board and the Scientific Directors of the Italian Society of Hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2020 Apr 7. doi: 10.1007/s40292-020-00380-3. [Epub ahead of print]
- Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, Sayer G, Griffin JM, Masoumi A, Jain SS, Burkhoff D, Kumaraiah D, Rabbani L, Schwartz A, Uriel N. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease. Circulation. 2020 Mar 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941. [Epub ahead of print]
- Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension. 2020 Mar 25:HYPERTENSIONAHA12015082. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082. [Epub ahead of print]
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου