ΛΟΙΜΩΞΗ COVID-19 ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ ΑΠΟ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑ/ΘΕΡΜΟΠΛΗΞΙΑ : ΔΥΟ ΠΑΝΔΗΜΙΕΣ ΜΕ ΚΑΠΟΙΕΣ ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ
ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
ΜΑΡΙΑΝΝΑ ΑΛΜΠΑΝΗ Μετα-διδακτορική ερευνήτρια, Massachusetts General HospitalHarvard University, Βοστώνη, ΗΠΑ
ΕΛΕΥΘΕΡΙΑ ΤΣΑΓΑΛΟΥ Θεραπευτική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αλεξάνδρα»
Εισαγωγή
Η πανδημία από SARS-CoV-2 (COVID-19) έχει επηρεάσει όλες τις ηπείρους ανεξαιρέτως με περισσότερα από 17 εκατομμύρια επιβεβαιωμένα κρούσματα και πάνω από 670 χιλιάδες θανάτους παγκοσμίως μέχρι σήμερα [1]. Πολλές χώρες σε διαφορετικά μέρη του κόσμου βρίσκονται εν μέσω της καλοκαιρινής περιόδου με την πανδημία ακόμα σε έξαρση. Συχνά η θερμοκρασίες στις χώρες αυτές κατά την καλοκαιρινή περίοδο είναι αρκετά υψηλές. Επιπλέον, η παγκόσμια κλιματική αλλαγή που συντελείται τα τελευταία χρόνια περιπλέκει ακόμα περισσότερο την κατάσταση αυτή με την αύξηση των περιόδων καύσωνα τόσο σε ένταση όσο και σε διάρκεια σε πολλές χώρες του πλανήτη, που ακολούθως οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο έκθεσης σε ακραίες θερμοκρασίες [2]. Στόχος της ανασκόπησης αυτής είναι να περιγράψει τις σημαντικές ομοιότητες ανάμεσα στη νόσο από SARS-CoV-2, μια ταχέως εξελισσόμενη πανδημία, και στη θερμοπληξία, μια βραδέως εξελισσόμενη πανδημία, με σκοπό την ευκολότερη αναγνώριση και ακριβέστερη διάγνωση και αντιμετώπιση των δύο αυτών παθολογικών καταστάσεων από τους επαγγελματίες υγείας.
Ορισμοί
Η νόσος από κορωνοϊό (COVID-19) είναι μια λοιμώδης νόσος που εντοπίστηκε για πρώτη φορά πρόσφατα και οφείλεται στον ιό SARS-CoV-2 που ανήκει στην υπο-οικογένεια των κορωνοϊών Coronaviruses [3]. Εμφανίζεται κυρίως ως λοίμωξη του αναπνευστικού, παρόλο που οι ηλικιωμένοι και όσοι έχουν συμπαρομαρτούντα νοσήματα είναι πιθανό να εμφανίσουν πιο γενικευμένη νόσο [4].
Η θερμοπληξία είναι η πιο σοβαρή μορφή βλάβης που σχετίζεται με έκθεση σε υψηλή θερμοκρασία [5] και ορίζεται ως κεντρική θερμοκρασία σώματος πάνω από 40°C, συνοδευόμενη από εγκεφαλοπάθεια [5]. Η θερμοπληξία μπορεί να οφείλεται σε έκθεση σε υψηλή περιβαλλοντική θερμοκρασία (στην περίπτωση αυτή είναι γνωστή ως κλασσική θερμοπληξία), ή σε εντατική σωματική άσκηση (γνωστή ως θερμοπληξία εκ καταπονήσεως ή μη-κλασσική). Παθοφυσιολογικά, η θερμοπληξία χαρακτηρίζεται από υπερθερμία που οδηγεί σε πολυοργανική δυσλειτουργία, με κυρίαρχη τη δυσλειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που μπορεί να εκδηλωθεί ως ντελίριο, σπασμούς, ή κώμα, ως αποτέλεσμα της συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης του οργανισμού [5].
Επιδημιολογία και βασικά χαρακτηριστικά
Ενώ η πανδημία από SARS-CoV-2 είναι μια ταχέως εξελισσόμενη κατάσταση, η ανθρωπότητα ταυτόχρονα αντιμετωπίζει μα βραδέως εξελισσόμενη πανδημία, αυτή των κρουσμάτων θερμοπληξίας. Παγκοσμίως, τα κύματα ακραίων θερμοκρασιών ολοένα και αυξάνονται σε διάρκεια, συχνότητα και ένταση. Από το 2000 μέχρι το 2016, ο αριθμός των ανθρώπων που εκτέθηκε σε κύματα καύσωνα αυξήθηκε περί τα 125 εκατομμύρια [6]. Τα κύματα αυτά μπορεί να διαρκέσουν εβδομάδες και να εμφανίζονται συνεχόμενα το ένα μετά το άλλο, οδηγώντας σε σημαντική αύξηση της θνητότητας. Το 2003, 70.000 άνθρωποι στην Ευρώπη χάσανε τη ζωή τους ως αποτέλεσμα του κύματος καύσωνα κατά τη διάρκεια των καλοκαιρινών μηνώ εκείνου του χρόνου, ενώ το 2010 καταγράφηκαν 56.000 επιπλέον θάνατοι κατά τη διάρκεια του κύματος καύσωνα στη Ρωσία που κράτησε 44 ημέρες [6]. Εξαιρετικά σημαντικό είναι δε το γεγονός ότι μέχρι το 2050 αναμένεται αύξηση των θανάτων που οφείλονται σε θερμοπληξία σε 2.000 ανθρώπους κάθε χρόνο, αριθμός 2,5 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τον αριθμό των θανάτων από θερμοπληξία που παρατηρούνται σήμερα [7].
Παθοφυσιολογία
COVID-19: Η λοίμωξη από SARS-CoV-2 είτε είναι ασυμπτωματική, είτε εμφανίζεται με ελάχιστα συμπτώματα στην πλειονότητα (έως και το 80% του πληθυσμού) των ασθενών [8]. Μια μικρότερη μειοψηφία θα εμφανίσει πιο σοβαρή νόσο και κάποιοι από αυτούς θα εκδηλώσουν κλινική επιδείνωση εντός 7-8 ημερών από την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων, που μπορεί να παρουσιαστεί με σήψη, ARDS (acute respiratory distress syndrome) και επιπλοκές λόγω υπερπηκτικότητας [9]. Παρά τις διαφορές στην κρισιμότητα της νόσου, υπάρχει ένα κοινό μοτίβο λεμφοπενίας, ηπατικής δυσλειτουργίας, αυξημένων D-διμερών (D-dimers) και αυξημένων κυτταροκινών [10].
Θερμοπληξία: Ο κύριος μηχανισμός της παθολογικής αυτής κατάστασης αφορά την μετάβαση από μια κατάσταση που ο οργανισμός μπορεί μέσω της θερμορύθμισης να αντισταθμίσει την αύξηση της θερμοκρασίας (η αποβολή θερμότητας μέσω θερμορρύθμισης είναι μεγαλύτερη από την αύξηση της θερμότητας λόγω της αυξημένης θερμοκρασίας), σε μια κατάσταση που ο οργανισμός δε μπορεί πια να αντιρροπήσει τη συνεχή αύξηση της θερμότητας λόγω του ότι η καρδιακή παροχή δε δύναται να ανταποκριθεί στις επιπλέον θερμορυθμιστικές ανάγκες. Κατά συνέπεια, η κεντρική θερμοκρασία του σώματος συνεχίζει να αυξάνεται, με αποτέλεσμα μια άμεση κυτταροτοξική δράση και εκκίνηση μιας φλεγμονώδους απάντησης από τον οργανισμό που οδηγούν σε υπερπηκτικότητα και τελικά σε πολυοργανική ανεπάρκεια [11].
Επομένως, παρά τη διαφορά στον παράγοντα που ευθύνεται για την κάθε μια από αυτές τις δύο παθολογικές οντότητες, το τελικό αποτέλεσμα είναι μια δραματική δυσλειτουργία των ομοιοστατικών μηχανισμών του οργανισμού που εκδηλώνεται ως μια ακραία φλεγμονώδης απάντηση και μια καταστροφική αποδιοργάνωση των μηχανισμών πήξης. Αυτά τα κοινά παθοφυσιολογικά επακόλουθα τελικά έχουν ως αποτέλεσμα παρόμοιες πολυσυστηματικές επιπλοκές, όπως θα περιγραφεί με μεγαλύτερη λεπτομέρεια παρακάτω.
Φλεγμονή
COVID-19: Το Ελληνικό Ινστιτούτο Μελέτης της Σήψης έχει προτείνει δύο κύριους μηχανισμούς/μονοπάτια που οδηγούν στην υπερφλεγμονώδη κατάσταση που απαντάται στην COVID-19. Ο πρώτος μηχανισμός είναι το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων (macrophage activation syndrome - MAS), ένα γνωστό σύνδρομο από προηγούμενες μελέτες πάνω στην σήψη που συχνά σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα φερριτίνης. Ο δεύτερος μηχανισμός είναι ένα προσφάτως αναγνωρισμένο μονοπάτι ανοσολογικής αποδιοργάνωσης. Σε αυτή την περίπτωση, τα χαμηλά επίπεδα έκφρασης HLA-DR στην επιφάνεια των μονοκυττάρων (γεγονός που οφείλεται στην αύξηση της ιντερλευκίνης 6), καθώς και σε λεμφοπενία είναι αποτέλεσμα της παρατεταμένης παραγωγής κυτταροκινών και των αυξημένων επιπέδων φλεγμονής [10].
Θερμοπληξία: Η υπερθερμία, μέσω των πρωτεϊνών θερμικού σοκ (heat shock proteins) καθώς και αλλαγών στα επίπεδα προ- και αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών στους διάφορους ιστούς και στο πλάσμα, κινητοποιεί μια οργανωμένη απάντηση που συμπεριλαμβάνει τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λευκά αιμοσφαίρια και τα επιθηλιακά κύτταρα. Παλαιότερες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα ζώων (μύες) σε υπόβαθρο θερμοπληξίας (κλασσικής και μη-κλασσικής) έδειξαν ότι πραγματοποιούνται ταχύτατες αυξήσεις κυτταροκινών στην κυκλοφορία του αίματος που διαφέρουν ανάμεσα στα δύο είδη θερμοπληξίας ως προς το χρόνο που παρατηρούνται. Οι εμπλεκόμενες κυτταροκίνες στις οποίες παρατηρήθηκε αύξηση ήταν οι εξής: ιντερλευκίνη 6, ιντερλευκίνη 10, keratinocyte chemoattractant (KC), granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF), macrophage inflammatory protein (MIP)-2, MIP-1β, και monocyte chemoattractive factor-1 [12]. Ακόμα πιο πρόσφατα, μια άλλη μελέτη απέδειξε in vitro ότι το θερμικό στρες οδηγεί σε σημαντική αύξηση της ιντερλευκίνης 1β, της ιντερλευκίνης 6 και του TNF-α (tumor necrosis factor- α) και αυξάνει την έκφραση των CD11b και CD68 την επιφάνεια μικρογλοιακών κυττάρων BV-2, που αποτελούν δείκτες ενεργοποίησης των κυττάρων αυτών. Επιπλέον, τα επίπεδα έκφρασης του microRNA-155 ήταν επίσης αυξημένα, ενώ βρέθηκε πως αυτή η αύξηση οφείλεται σε ενεργοποίηση του NF-κB σήματος που αυξάνει την ανοσολογική και φλεγμονώδη απάντηση μετά από θερμικό σοκ στα BV-2 κύτταρα [13].
Παρατεταμένη υπερθερμία επιδεινώνει τη φλεγμονώδη απάντηση λόγω της κυκλοφορικής δυσλειτουργίας, της επιδεινούμενης υποξαιμίας, των αυξανόμενων μεταβολικών αναγκών και των άμεσων κυτταροτοξικών επιπτώσεων της αυξημένης θερμοκρασίας. Επιπλέον, η υπερθερμία οδηγεί σε ελάττωση της αιματικής ροής προς το γαστρεντερικό σωλήνα με αποτέλεσμα την ισχαιμία του ιστού αυτού που με τη σειρά της καταλήγει σε αυξημένη διαπερατότητα του τοιχώματος του εντερικού σωλήνα. Κατ’ επέκταση, ενδοτοξίνες ή/και παθογόνοι μικροοργανισμοί διαπηδούν στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος και οδηγούν σε ενδοτοξιναιμία ή/και σήψη καθώς όλα αυτά συμβαίνουν σε ένα υπόβαθρο κόπωσης της ηπατικής αποτοξινοτικής ικανότητας [11].
Υπερπηκτικότητα
COVID-19: Η λοίμωξη από SARS-CoV-2 έχει συνδεθεί με τη λεγόμενη θρομβοφλεγμονή, ένα συνδυασμό φλεγμονής και υπερπηκτικότητας που περιγράφηκε σχετικά πρόσφατα, ενώ έχει γίνει και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τη συγκεκριμένη παθοφυσιολογική οντότητα από τους Jackson και συνεργάτες [14]. Οι διαταραχές που διαπιστώνονται στη θρομβοφλεγμονή είναι η αύξηση των παραγόντων πήξης που προάγουν τη θρόμβωση, όπως τα επίπεδα ινωδογόνου, ενώ αυξάνονται επίσης και τα D-dimers τα οποία έχουν συσχετιστεί με υψηλότερη θνησιμότητα [15]. Η τάση των ασθενών με COVID-19 να παρουσιάζουν επιπλοκές σχετιζόμενες με θρομβώσεις χειροτερεύει την πρόγνωση τους, γεγονός που έχει πρόσφατα επιβεβαιωθεί [16].
Θερμοπληξία: Η ίδια σχέση μεταξύ φλεγμονής και διαταραχών πήξης (θρομβοφλεγμονή) παρατηρείται και στο πλαίσιο της θερμοπληξίας. Επιπρόσθετα, αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος με επακόλουθη μείωση του όγκου αίματος στη συστηματική κυκλοφορία σε πειραματικό επίπεδο σε υγιείς εθελοντές φαίνεται να οδηγεί σε ενεργοποίηση των μηχανισμών πήξης. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (activated partial thromboplastin time - aPTT) και αύξηση της ινωδόλυσης, των D-dimers καθώς και των επιπέδων αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης στο πλάσμα [17]. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει πολύ καλή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των D-dimers με τα επίπεδα υπερθερμίας [18].
Κλινική εικόνα
COVID-19: Οι ασθενείς με λοίμωξη από SARS-CoV-2 είναι κατά κύριο λόγο ασυμπτωματικοί ή παρουσιάζουν ήπια συμπτώματα. Το κύριο σύστημα-στόχος του ιού είναι το αναπνευστικό σύστημα, με συμπτώματα τόσο από το ανώτερο όσο και από το κατώτερο αναπνευστικό. Κάποιοι ασθενείς παρουσιάζουν κλινική επιδείνωση μετά την 7η μέρα από την έναρξη των συμπτωμάτων με μείωση του λόγου PaO2/FiO2 και εξέλιξη της νόσου σε ARDS [4, 19].
Θερμοπληξία: Η κύρια συμπτωματολογία των ασθενών με θερμοπληξία είναι η αύξηση της κεντρικής θερμοκρασίας του σώματος (υπερθερμία) με συνοδό αλλαγή του επιπέδου συνείδησης εξαιτίας της δυσλειτουργίας του ΚΝΣ [5]. Η υπέρταση, η ταχυκαρδία και η ταχύπνοια είναι εξίσου συχνά ευρήματα, ενώ οι επιπτώσεις της θερμοπληξίας είναι εμφανείς και σε πολλά άλλα όργανα με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία τους [20]. Επομένως γίνεται κατανοητό πως η θερμοπληξία θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από άλλες αιτίες που οδηγούν σε αύξησης της θερμοκρασίας του σώματος, υπερδυναμική κυκλοφορία και πολυοργανική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης και της σήψης.
Διαγνωστικά χαρακτηριστικά
COVID-19: Τα πιο χαρακτηριστικά εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα στην COVID-19 συμπεριλαμβάνουν λεμφοπενία, αυξημένη LDH, φερριτίνη και D-dimers, καθώς και εικόνα ιογενούς πνευμονίας ή ARDS στην ακτινογραφία ή την αξονική θώρακος [4, 21]. Αρκετοί δείκτες έχουν συσχετιστεί με εκδήλωση σοβαρής νόσου, χειρότερη έκβαση και αυξημένη θνητότητα, συμπεριλαμβανομένου της θρομβοκυτταροπενίας, μειωμένων επιπέδων ηλεκτρολυτών (κάλιο, νάτριο και ασβέστιο), αυξημένη χολερυθρίνη, αύξηση προφλεγμονωδών βιοδεικτών (CRP, φερριτίνη, ταχύτητα καθίζησης ερυθρών – ΤΚΕ) και υψηλά επίπεδα pro-BNP [15, 22-28]. Λαμβάνοντας υπόψιν ότι η COVID-19 μπορεί να επηρεάσει διάφορα συστήματα του ξενιστή, είναι σημαντικό για τους γιατρούς να είναι σε θέση να αναγνωρίζουν εγκαίρως τις διάφορες εκδηλώσεις της νόσου από διάφορα όργανα/συστήματα.
Θερμοπληξία: Όπως περιγράφηκε παραπάνω, η παθολογική αυτή οντότητα
μπορεί να εμφανιστεί ως πολυσυστηματική δυσλειτουργία. Τα εργαστηριακά και
απεικονιστικά ευρήματα που παρατηρούνται αντανακλούν τις παθολογικές διεργασίες
που οδηγούν σε αυτή την πολυσυστηματική εμφάνιση της θερμοπληξίας. Τα πιο
χαρακτηριστικά εργαστηριακά ευρήματα συμπεριλαμβάνουν διαταραχές πήξης,
προνεφρική αζωθαιμία, βαθμιαία εξέλιξη αναιμίας, θρομβοκυτταροπενία, μεταβολική
οξέωση και αύξηση των ηπατικών ενζύμων [29].
Επιπλοκές
Όπως
γίνεται κατανοητό, τόσο η COVID-19, όσο και η θερμοπληξία μπορεί να εκδηλωθούν με
επιπλοκές από πολλαπλά συστήματα του οργανισμού λόγω της υποκείμενης
φλεγμονώδους απάντησης και των διαταραχών πήξης, ενώ η υποξία καθώς και άλλοι
υποκείμενοι παράγοντες επιτείνουν τις ομοιοστατικές διαταραχές και οδηγούν σε
κλινική επιδείνωση. Υπάρχουν αρκετές ομοιότητες που μπορεί κανείς να
διαπιστώσει ανάμεσα στις επιπλοκές της COVID-19 και της θερμοπληξίας. Ανάμεσα στις πιο
χαρακτηριστικές είναι η διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, η εγκεφαλική
ισχαιμία, η μυοκαρδιακή ισχαιμία, η εκδήλωση ARDS, η εκδήλωση πνευμονικής εμβολής, η ισχαιμία του
γαστρεντερικού σωλήνα, η οξεία νεφρική ανεπάρκεια, η παγκρεατική βλάβη με
δευτεροπαθή εκδήλωση υπεργλυκαιμίας, η εμφάνιση πετεχειώδους εξανθήματος ή
εκχυμώσεων, η εμφάνιση ραβδομυόλυσης καθώς και η δευτεροπαθής σήψη.
Ιδιαίτερη
αξία έχει να αναφερθούμε πιο αναλυτικά η μυοκαρδιακή βλάβη που παρατηρείται
στις δύο αυτές παθολογικές οντότητες, καθώς η διαταραχή της μυοκαρδιακής
λειτουργίας μπορεί να αλλάξει δραματικά την πρόγνωση των ασθενών και στις δύο
περιπτώσεις [30, 31]. Στην περίπτωση της COVID-19, μυοκαρδιακή βλάβη αναφέρεται σε ποσοστό 7-28% των
ασθενών με βάση τα αυξημένα επίπεδα τροπονίνης. Η ακριβής αιτία της βλάβης του
μυοκαρδίου δεν είναι τελείως ξεκάθαρη ακόμη. Παρόλα αυτά, έχουν προταθεί
διάφοροι μηχανισμοί που θα μπορούσαν να αποτελούν το πρωταρχικό αίτιο, ανάμεσα
στις οποίες είναι η μυοκαρδίτιδα, η υποξική βλάβη, η μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo (μυοκαρδιοπάθεια οφειλόμενη σε έντονο στρες),
δευτεροπαθής ισχαιμική βλάβη λόγω μικροαγγειακών βλαβών και σε αυξημένο έργο
της δεξιάς κοιλίας (right heart strain) ως αποτέλεσμα του καταρράκτη κυτταροκινών [31]. Πιο
συγκεκριμένα για τις περιπτώσεις μυοκαρδιοπάθειας, έχει αναφερθεί ένας αριθμός
περιστατικών μυοκαρδίτιδας, η διάγνωση της οποίας έχει τεθεί κλινικά, χωρίς
ωστόσο ιστολογική επιβεβαίωση με ανίχνευση του ιού στα μυοκαρδιακά κύτταρα
[31]. Επομένως γίνεται εμφανές ότι δεν απαιτείται προϋπάρχουσα παθολογία των
στεφανιαίων αρτηριών ώστε να εκδηλωθεί μυοκαρδιακή βλάβη στο πλαίσιο της COVID-19. Ομοίως, στο υπόβαθρο της θερμοπληξίας, η αύξηση του
έργου του μυοκαρδίου έχει φανεί ότι στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται σε
κυκλοφορική ανεπάρκεια ή σε διαταραχές του καρδιακού ρυθμού ή της καρδιακής
αγωγιμότητας όπως αυτές διαπιστώνονται στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, παρά σε προϋπάρχουσα
βλάβη των στεφανιαίων αρτηριών [30, 32, 33]. Τα παραπάνω δεδομένα δείχνουν πως
απαιτείται αυξημένη κλινική υποψία για την εμφάνιση αυτών των περιπτώσεων
αναστρέψιμης μυοκαρδιακής βλάβης τόσο στην COVID-19, όσο και στην θερμοπληξία, καθώς έγκαιρη διάγνωση και
στοχευμένη αντιμετώπιση μπορεί να σώσει τη ζωή των ασθενών.
Θεραπεία
COVID-19: Μέχρι σήμερα δεν έχει ανευρεθεί συγκεκριμένη αντι-ιική θεραπεία εναντίον του SARS-CoV2. Παρόλα αυτά, υπάρχει μια πληθώρα από πρόσφατες ερευνητικές μελέτες και συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές που δοκιμάζουν την αποτελεσματικότητα συγκεκριμένων φαρμάκων εναντίον του ιού και των επιπτώσεων της ίωσης. Οι βασικοί πυλώνες της αντιμετώπισης που συνιστάται μέχρι τώρα για την COVID-19 είναι οι ακόλουθοι: κατάλληλη ενυδάτωση με ενδοφλέβια υγρά για αποτελεσματική αιμοδυναμική σταθεροποίηση του ασθενούς (ισορροπημένα διαλύματα κρυσταλλοειδών προτείνεται να προτιμώνται σε σχέση με τα μη ισορροπημένα κρυσταλλοειδή, χορήγηση νορεπινεφρίνης κλπ), κατάλληλη οξυγόνωση και αερισμός (ρινική οξυγονοθεραπεία υψηλής ροής, μη επεμβατικός μηχανικός αερισμός, διασωλήνωση και επεμβατικός μηχανικός αερισμός, πρηνισμός του ασθενούς με ARDS) καθώς και θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (renal replacement therapy – RRT) για τους ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ενδείξεις για RRT. Διάφορα φάρμακα που θα μπορούσαν πιθανόν στο μέλλον να χρησιμεύσουν ως συγκεκριμένη αντι-ιική θεραπεία βρίσκονται ακόμα στο στάδιο των κλινικών δοκιμών, παρόλο που το φάρμακο Remdesivir έλαβε έκτακτη άδεια χρήσης σε νοσηλευόμενους ασθενείς με SpO2 ≤94% χωρίς να λαμβάνουν οξυγονοθεραπεία, ή σε αυτούς που βρίσκονται υπό μηχανικό αερισμό ή υπό εξωσωματική οξυγόνωση (extracorporeal membrane oxygenation – ECMO). Τα κορτικοστεροειδή έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά στη βελτίωση της έκβασης των ασθενών με μέτρια και σοβαρή νόσο όπως φάνηκε από την κλινική δοκιμή RECOVERY [34]. Η χρήση κορτικοστεροειδών είχε ήδη προηγουμένως προταθεί στο δημοσιευμένο αλγόριθμο θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου με βάση την κλινική εμπειρία ομάδας Ελλήνων γιατρών στο νοσοκομείο Θείας Πρόνοιας "Η Παμμακάριστος" [35]. Πιο πρόσφατα, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (National Institutes of Health - NIH) συμπεριέλαβε στις κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της COVID-19 τη χρήση χαμηλής δόσης δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς που χρήζουν οξυγονοθεραπείας ή μηχανικού αερισμού [36]. Εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή θα πρέπει να χορηγείται σε περίπτωση κλινικής υποψίας ή εργαστηριακής ένδειξης συνύπαρξης βακτηριακής ή μυκητιασικής λοίμωξης, ενώ η συνέχιση της χορήγησης των αντιβιοτικών θα πρέπει να επανεξετάζεται καθημερινά [36]. Σε ασθενείς με ανθεκτική υποξαιμία παρά τη χρήση κατάλληλων μέσων αερισμού, προτείνεται η χρήση ECMO ένα υπάρχει αυτή η δυνατότητα [36]. Αυτή τη στιγμή υπάρχει μια πληθώρα αντι-ιικών και ανοσοτροποποιητικών θεραπευτικών στρατηγικών που αξιολογούνται για την αποτελεσματικότητά τους, των οποίων η χρήση δεν είναι επιτρεπτή ακόμη έξω από το πλαίσιο κλινικών δοκιμών. Τα φάρμακα αυτά συνοψίζονται στον Πίνακα [35, 36]. Τέλος, η χρήση θρομβοπροφύλαξης συστήνεται για νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19, ακολουθώντας τις γενικές κατευθυντήριες οδηγίες, ενώ θεραπευτικές δόσεις αντιπηκτικών θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν θρομβοεμβολικά συμβάματα ή για τους οποίους υπάρχει αυξημένη κλινική υποψία θρομβοεμβολικής νόσου [36].
Θερμοπληξία: Παρομοίως με την COVID-19, δεν υπάρχουν συγκεκριμένα φάρμακα που να αντιμετωπίζουν τη θερμοπληξία. Η θεραπευτική στρατηγική για την παθολογική αυτή κατάσταση συμπεριλαμβάνει τη βασική καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση του ασθενούς, τη χρήση μέτρων που αποσκοπούν στη μείωση της θερμοκρασίας του ασθενούς, το συνεχή έλεγχο και την κατάλληλη υποστήριξη της νεφρικής λειτουργείας (χρήση ενδοφλέβιων υγρών ή RRT αν ενδείκνυται), την έγκαιρη αναπλήρωση των παραγόντων πήξης και τη μετέπειτα χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής, τον έλεγχο των σπασμών (με τη χρήση βενζοδιαζεπινών), την έγκαιρη χρήση προφυλακτικής αντιβιοτικής αγωγής (π.χ. δεύτερης γενιάς κεφαλοσπορίνες), την έγκαιρη εντερική σίτιση (εκτός εάν συνυπάρχει γαστρική αιμορραγία ή παραλυτικός ειλεός), καθώς και τη χρήση αντιφλεγμονωδών/ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων (ulinastatin, δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με ARDS και thymosin) [11, 32, 37].
Οι χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά μέσα τόσο στην COVID-19 όσο και στη θερμοπληξία συνοψίζονται στην Εικόνα 1.
Εικόνα 1: Αρχές θεραπευτικής αντιμετώπισης της COVID-19 και της θερμοπληξίας – ομοιότητες και διαφορές.
Πρόγνωση
COVID-19: Η θνησιμότητα των νοσηλευόμενων ασθενών που πάσχουν από COVID-19 εκτιμάται πως βρίσκεται γύρω στο 15-20% συνολικά και 40% μεταξύ των ασθενών που χρειάζονται νοσηλεία στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Παρόλα αυτά, τα ποσοστά αυτά διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των διαφόρων νοσοκομείων αλλά και μεταξύ ασθενών διαφορετικών ηλικιών. Επιπρόσθετα, αυτοί οι αριθμοί μπορεί να διαφέρουν σημαντικά μακροπρόθεσμα, καθώς τα επακόλουθα της ασθένειας αυτής πιθανόν να καθιστούν τους ασθενείς ευπαθείς σε επιδείνωση της υγείας τους στο μέλλον [38].
Θερμοπληξία: Η θνησιμότητα που παρατηρείται ανάμεσα σε νοσηλευόμενους ασθενείς με θερμοπληξία κυμαίνεται μεταξύ 10-65% [39], ενώ η θνησιμότητα στους ηλικιωμένους ξεπερνά το 50%, δεδομένης της μειωμένης θερμορυθμιστικής τους ικανότητας αλλά και λόγω άλλων συμπαρομαρτούντων νοσημάτων [11]. Η θνησιμότητα των ασθενών με θερμοπληξία αυξάνεται όσο αυξάνεται η διάρκεια της υπερθερμίας, όσο πιο πολύ διαρκεί η θεραπευτική διαδικασία μείωσης της θερμοκρασίας και όσο πιο εκτεταμένη είναι η συστηματική εξάπλωση της νόσου (μεταβολική οξέωση, διαταραχές πήξης, ραβδομυόλυση, νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική ανεπάρκεια) [37].
Συμπεράσματα
Εν κατακλείδι, η COVID-19 και η θερμοπληξία είναι δύο ταυτόχρονες πανδημίες που προσελκύουν και θα συνεχίσουν να προσελκύουν το επιστημονικό ενδιαφέρον. Παρουσιάζονται και οι δύο ως πολυσυστηματικές νόσοι και παρουσιάζουν αρκετές ομοιότητες στους βασικούς άξονες της παθοφυσιολογίας τους που είναι η φλεγμονώδης απάντηση του οργανισμού και οι διαταραχές πήξης. Κατάλληλη ενυδάτωση με ενδοφλέβια υγρά, χορήγηση κορτικοστεροειδών και αντιπηκτικά φάρμακα αποτελούν τους ακρογωνιαίους λίθους της αντιμετώπισης και των δύο παθολογικών καταστάσεων, ενώ εάν η κατάλληλη θεραπευτική στρατηγική αργήσει να εφαρμοστεί η πρόγνωση του νοσηλευόμενου ασθενούς είναι κακή και για τις δύο αυτές παθήσεις. Δεδομένου ότι η έγκαιρη έναρξη θεραπευτικής αγωγής στην περίπτωση της θερμοπληξίας μπορεί να βελτιώσει σημαντικά το προσδόκιμο επιβίωσης του ασθενούς, είναι εξαιρετικά σημαντικό οι γιατροί να βρίσκονται σε εγρήγορση προκειμένου να μπορούν να αντιληφθούν και να διαγνώσουν άμεσα περιστατικά θερμοπληξίας εν μέσω της ταχέως εξελισσόμενης πανδημίας του SARS-CoV-2.
Πίνακας : Θεραπευτικές επιλογές για την COVID-19 που βρίσκονται υπό μελέτη
|
Αντι-ιικά φάρμακα |
Ref |
|
Χλωροκίνη / Υδροξυχλωροκίνη |
[36] |
|
Συνδυασμός υδροξυχλωροκίνης και αζιθρομυκίνης |
|
|
Lopinavir/ritonavir ή άλλοι αναστολείς της HIV πρωτεάσης |
|
|
Ανοσοτροποποιητικές θεραπείες |
|
|
Πλάσμα από ασθενείς με αντισώματα |
|
|
Ανοσοσφαιρίνες εναντίον του SARS-CoV-2 |
|
|
Μη ειδική IVIG |
|
|
Αναστολείς IL-1 (π.χ. anakinra) |
|
|
Αναστολείς IL-6 (π.χ. sarilumab, siltuximab, tocilizumab) |
|
|
Ιντερφερόνες |
|
|
Αναστολείς Janus kinase (π.χ. baricitinib) |
Επιστροφή στην αρχική σελίδα -Πίνακα -Περιεχομένων
Σύνδεσμος : Διαδικτυακό βιβλίο: Ο Κορονoϊός (SARS-CoV2) και η προκαλούμενη νόσος COVID-19
Βιβλιογραφία
1. Coronavirus Resourse Center. Johns Hopkins. July 2020. (https://coronavirus.jhu.edu/)
2. Heat Waves and Climate Change. Center for Climate and Energy Solutions (https://www.c2es.org/content/heat-waves-and-climate-change/)
3. Astuti I, Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):407-12.
4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
5. Bouchama A, Knochel JP. Heat stroke. N Engl J Med. 2002;346(25):1978-88.
6. Climate change and human health. World Health Organization (https://www.who.int/globalchange/summary/en/index2.html)
7. Gaudio FG, Grissom CK. Cooling Methods in Heat Stroke. J Emerg Med. 2016;50(4):607-16.
8. COVID-19: What proportion are asymptomatic? Center for Evidence-Based Medicine (https://www.cebm.net/covid-19/covid-19-what-proportion-are-asymptomatic/)
9. Arabi YM, Murthy S, Webb S. COVID-19: a novel coronavirus and a novel challenge for critical care. Intensive Care Med. 2020;46(5):833-6.
10. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, et al. Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe Respiratory Failure. Cell Host Microbe. 2020;27(6):992-1000 e3.
11. Epstein Y, Yanovich R. Heatstroke. N Engl J Med. 2019;380(25):2449-59.
12. King MA, Leon LR, Morse DA, Clanton TL. Unique cytokine and chemokine responses to exertional heat stroke in mice. J Appl Physiol (1985). 2017;122(2):296-306.
13. Li P, Wang G, Zhang XL, et al. MicroRNA-155 Promotes Heat Stress-Induced Inflammation via Targeting Liver X Receptor alpha in Microglia. Front Cell Neurosci. 2019;13:12.
14. Jackson SP, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019;133(9):906-18.
15. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-62.
16. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res. 2020;191:148-50.
17. Meyer MA, Ostrowski SR, Overgaard A, et al. Hypercoagulability in response to elevated body temperature and central hypovolemia. J Surg Res. 2013;185(2):e93-100.
18. Bouchama A, Bridey F, Hammami MM, et al. Activation of coagulation and fibrinolysis in heatstroke. Thromb Haemost. 1996;76(6):909-15.
19. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475-81.
20. Gauer R, Meyers BK. Heat-Related Illnesses. Am Fam Physician. 2019;99(8):482-9.
21. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020;180(7):1-11.
22. Cavezzi A, Troiani E, Corrao S. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review. Clin Pract. 2020;10(2):1271.
23. Chen W, Zheng KI, Liu S, Yan Z, Xu C, Qiao Z. Plasma CRP level is positively associated with the severity of COVID-19. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2020;19(1):18.
24. Gao L, Jiang D, Wen XS, et al. Prognostic value of NT-proBNP in patients with severe COVID-19. Respir Res. 2020;21(1):83.
25. Lapic I, Rogic D, Plebani M. Erythrocyte sedimentation rate is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pooled analysis. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1146-8.
26. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020;506:145-8.
27. Lippi G, South AM, Henry BM. Electrolyte imbalances in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Ann Clin Biochem. 2020;57(3):262-5.
28. Violetis OA, Chasouraki AM, Giannou AM, Baraboutis IG. COVID-19 Infection and Haematological Involvement: a Review of Epidemiology, Pathophysiology and Prognosis of Full Blood Count Findings. SN Compr Clin Med. 2020;1-5.
29. Jardine DS. Heat illness and heat stroke. Pediatr Rev. 2007;28(7):249-58.
30. Bathini T, Thongprayoon C, Chewcharat A, et al. Acute Myocardial Infarction among Hospitalizations for Heat Stroke in the United States. J Clin Med. 2020;9(5).
31. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Myocardial injury. UpToDate. June 2020. (https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-myocardial-injury)
32. Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke: implications for critical care and anaesthesia. Br J Anaesth. 2002;88(5):700-7.
33. Watanabe C, Nishina N, Kawai C. Stress-induced cardiomyopathy accompanied by heat stroke. J Cardiol Cases. 2015;12(1):16-9.
34. Group RC, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020.
35. Baraboutis IG, Gargalianos P, Aggelonidou E, Adraktas A. Initial Real-Life Experience from a Designated COVID-19 Centre in Athens, Greece: a Proposed Therapeutic Algorithm. Sn Comprehensive Clinical Medicine. 2020;1-5.
36. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. July 2020. (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/whats-new/)
37. People's Liberation Army Professional Committee of Critical Care M. Expert consensus on standardized diagnosis and treatment for heat stroke. Mil Med Res. 2016;3:1.
38. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020.
39. Leon LR, Bouchama A. Heat stroke. Compr Physiol. 2015;5(2):611-47.
40. Kashani KB. Hypoxia in COVID-19: Sign of Severity or Cause for Poor Outcomes. Mayo Clin Proc. 2020;95(6):1094-6.
41. Chhetri S, Khamis F, Pandak N, Al Khalili H, Said E, Petersen E. A fatal case of COVID-19 due to metabolic acidosis following dysregulate inflammatory response (cytokine storm). IDCases. 2020;21:e00829.
42. Ottestad W, Sovik S. COVID-19 patients with respiratory failure: what can we learn from aviation medicine? Br J Anaesth. 2020.
43. Heat Stroke Workup. Medscape. August 2019. (https://emedicine.medscape.com/article/166320-overview)
44. Mitra A, Dwyre DM, Schivo M, et al. Leukoerythroblastic reaction in a patient with COVID-19 infection. Am J Hematol. 2020;95(8):999-1000.
45. Hong D, Long L, Wang AY, et al. Kidney manifestations of mild, moderate and severe coronavirus disease 2019: a retrospective cohort study. Clin Kidney J. 2020;13(3):340-6.
46. Cai Q, Huang D, Yu H, et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J Hepatol. 2020.
47. Zhang Q, Shan KS, Minalyan A, O'Sullivan C, Nace T. A Rare Presentation of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Induced Viral Myositis With Subsequent Rhabdomyolysis. Cureus. 2020;12(5):e8074.
48. Bouchama A, al-Sedairy S, Siddiqui S, Shail E, Rezeig M. Elevated pyrogenic cytokines in heatstroke. Chest. 1993;104(5):1498-502.
49. Mozzini C, Xotta G, Garbin U, Fratta Pasini AM, Cominacini L. Non-Exertional Heatstroke: A Case Report and Review of the Literature. Am J Case Rep. 2017;18:1058-65.
50. Guerrero WR, Varghese S, Savitz S, Wu TC. Heat stress presenting with encephalopathy and MRI findings of diffuse cerebral injury and hemorrhage. BMC Neurol. 2013;13:63.
51. Hausfater P, Hurtado M, Pease S, et al. Is procalcitonin a marker of critical illness in heatstroke? Intensive Care Med. 2008;34(8):1377-83.
52. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34(2).
53. Hausfater P, Doumenc B, Chopin S, et al. Elevation of cardiac troponin I during non-exertional heat-related illnesses in the context of a heatwave. Crit Care. 2010;14(3):R99.
54. Chen JH, Michiue T, Ishikawa T, Maeda H. Molecular pathology of natriuretic peptides in the myocardium with special regard to fatal intoxication, hypothermia, and hyperthermia. Int J Legal Med. 2012;126(5):747-56.
55. COVID-19 and Coagulopathy: Frequently Asked Questions. American Society of Hematology. July 2020. (https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-coagulopathy)
56. Minhas AS, Scheel P, Garibaldi B, et al. Takotsubo Syndrome in the Setting of COVID-19 Infection. JACC Case Rep. 2020.
57. COVID-19 Imaging findings. Radiology Assistant. (https://radiologyassistant.nl/chest/covid-19/covid19-imaging-findings)
58. Ajlan AM. Initial Chest Radiographic Findings in Heatstroke Patients International Journal of Science and Research. 2016;5(3).
59. Avula A, Nalleballe K, Narula N, et al. COVID-19 presenting as stroke. Brain Behav Immun. 2020;87:115-9.
60. McLaughlin CT, Kane AG, Auber AE. MR imaging of heat stroke: external capsule and thalamic T1 shortening and cerebellar injury. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24(7):1372-5.
61. Merkler AE, Parikh NS, Mir S, et al. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vs Patients With Influenza. JAMA Neurol. 2020.
62. Parsons T, Banks S, Bae C, Gelber J, Alahmadi H, Tichauer M. COVID-19-associated acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). J Neurol. 2020.
63. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barre Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;382(26):2574-6.
64. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA, et al. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry. 2020.
65. Anesthesia Tutorial of the week : Diagnosis and management of heat stroke. World Federation of Societies of Anesthesiologists. Burt A. November 2016. (https://www.wfsahq.org/components/com_virtual_library/media/c29f794dfc10e6a026424355fab4b2ac-341-Diagnosis-and-management-of-heat-stroke.pdf)
66. Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020;142(2):184-6.
67. Parry AH, Wani AH, Yaseen M. Acute Mesenteric Ischemia in Severe Coronavirus-19 (COVID-19): Possible Mechanisms and Diagnostic Pathway. Acad Radiol. 2020;27(8):1190.
68. Wei XS, Wang X, Niu YR, et al. Diarrhea Is Associated With Prolonged Symptoms and Viral Carriage in Corona Virus Disease 2019. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(8):1753-9 e2.
69. Bellosta R, Luzzani L, Natalini G, et al. Acute limb ischemia in patients with COVID-19 pneumonia. J Vasc Surg. 2020.
70. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020;95(7):834-47.
71. Pei G, Zhang Z, Peng J, et al. Renal Involvement and Early Prognosis in Patients with COVID-19 Pneumonia. J Am Soc Nephrol. 2020;31(6):1157-65.
72. Somasundaram NP, Ranathunga I, Ratnasamy V, et al. The Impact of SARS-Cov-2 Virus Infection on the Endocrine System. Journal of the Endocrine Society. 2020;4(8).
73. Yeo TP. Heat stroke: a comprehensive review. AACN Clin Issues. 2004;15(2):280-93.
74. Rivetti N, Barruscotti S. Management of telogen effluvium during the COVID-19 emergency: Psychological implications. Dermatol Ther. 2020:e13648.
75. Sachdeva M, Gianotti R, Shah M, et al. Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature. J Dermatol Sci. 2020;98(2):75-81.
76. Tang K, Wang Y, Zhang H, Zheng Q, Fang R, Sun Q. Cutaneous manifestations of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A brief review. Dermatol Ther. 2020:e13528.
77. Update: Can COVID-19 Cause Sepsis? Explaining the Relationship Between the Coronavirus Disease and Sepsis. Global Sepsis Alliance. April 2020. (https://www.global-sepsis-alliance.org/news/2020/4/7/update-can-covid-19-cause-sepsis-explaining-the-relationship-between-the-coronavirus-disease-and-sepsis-cvd-novel-coronavirus)
78. Clancy CJ, Nguyen MH. COVID-19, superinfections and antimicrobial development: What can we expect? Clin Infect Dis. 2020.
79. Lansbury L, Lim B, Baskaran V, Lim WS. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2020;81(2):266-75.
80. Graber CD, Reinhold RB, Breman JG, Harley RA, Hennigar GR. Fatal heat stroke. Circulating endotoxin and gram-negative sepsis as complications. JAMA. 1971;216(7):1195-6.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου