Νόσος COVID-19 Αιτιολογία, επιδημιολογία παθοφυσιολογία και ανοσία

Γεώργιος Χατζηαθανασίου MD, PhD
Ιωάννης Μπαραμπούτης MD, PhD

Αιτιολογία

Ο ιός SARS-CoV-2 είναι ο παθογόνος παράγοντας που προκαλεί τη λοιμώδη νόσο από κορονοϊό ή κορωναϊό 2019 (Coronavirus disease 2019 ή COVID-19). Όπως αναφέρθηκε στο εισαγωγικό κεφάλαιο, τα αρχικά SARS-CoV-2 σημαίνουν κορονοϊός -2 του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Ο κορονοϊός ή κοροναϊός SARS-CoV-2  είναι RNA ιός μονής έλικας και ανήκει στην κατηγορία των βήτα-κοροναϊών (betaCoVs), όπως αποδείχτηκε από την αποκωδικοποίηση του γενετικού του υλικού. Το γενετικό του υλικό έχει πολύ μεγάλες ομοιότητες με εκείνο του ιού SARS, (ιού του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου) που είχε προκαλέσει μία επιδημία το 2003 η οποία είχε ξεκινήσει από την Κίνα και είχε επεκταθεί σε 26 χώρες . 
Συνεπώς ο ιός SARS-CoV-2  είναι το νεότερο μέλλος μιας ευρύτερης κατηγορίας ιών που λέγονται κορονοϊοί ή σωστότερα κορωνοϊοί (corona viruses-CoVs) και διακρίνονται στους άλφα, βήτα, γάμμα και δέλτα-κορωνοϊούς. Οι κορονοϊοί  είναι RNA ιοί , των οποίων η μορφολογία στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μοιάζει με κορώνα, εξαιτίας της παρουσίας ακίδων (spikes) από γλυκοπρωτεΐνες που προεξέχουν από το φάκελο (περίβλημα) του ιού.  Αυτή η μορφολογία αποτελεί κοινό χαρακτηριστικό όλων των κορονοϊών. Πρόκειται για ομάδα ιών που μπορούν να προσβάλλουν διάφορα είδη ζώων, όπως νυχτερίδες, βοοειδή, καμήλες, τρωκτικά και γάτες, αλλά ορισμένοι από αυτούς μπορούν να προβάλλουν και τον άνθρωπο. Συγκεκριμένα, έχουν ανακαλυφθεί μέχρι σήμερα 7 κορονοϊοί που μπορούν να προσβάλλουν τον άνθρωπο. Υπολογίζεται ότι οι κορονοϊοί είναι υπεύθυνοι περίπου για το 5% των λοιμώξεων του αναπνευστικού στον άνθρωπο, στην πλειοψηφία τους ήπιες λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις μπορούν να προκαλέσουν και ιογενή πνευμονία, ιδιαίτερα σε άτομα με συνοσηρότητες. 
 Ο σημερινός νέος κοροναϊός (SARS-CoV-2) έχει μορφή στρογγυλή ή ελλειπτική και συχνά πλειομορφική και διάμετρο περίπου 65-125 nm. Όπως και άλλοι κορονοϊοί (CoVs), είναι ευαίσθητος στη θερμότητα. 

Η δομή του κορονοϊού SARS-CoV-2

 Ο ιός SARS-CoV-2 αποτελείται από το φάκελο του ιού (viral envelope) που είναι το εξωτερικό του περίβλημα και το γενετικό του υλικό που βρίσκεται εντός του φακέλου και είναι συνδεμένο με μία πρωτεΐνη που λέγεται νουκλεοκαψίδιο. Ο φάκελος είναι ένα εξωτερικό περίβλημα αποτελούμενο κυρίως από λιπίδια (η προέλευση των οποίων είναι από μεμβράνες των κυττάρων του ξενιστή) και κάποιες πρωτεΐνες. Αυτές οι πρωτεΐνες είναι οι εξής:
Η πρωτεΐνη S, μια ακίδα γλυκοπρωτεΐνης που διασχίζει το φάκελο και προβάλλει στην εξωτερική επιφάνεια του ιού. Αυτή η πρωτεΐνη συνδέεται με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης 2 (ACE 2) που βρίσκεται στην επιφάνεια κυττάρων του ξενιστή, όπως τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ, μυοκαρδιακά κύτταρα και άλλα (βλέπε παρακάτω).
Η μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη M υπάρχει επίσης στο φάκελο του κορωνοϊού παίζει ρόλο στη σταθεροποίηση του σχήματος του φακέλου του ιού και επίσης συνδέεται με το νουκλεοκαψίδιο (πρωτεΐνη N) σταθεροποιώντας έτσι το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης N και του RNA του ιού.
Η μικρή γλυκοπρωτεΐνη του φακέλου (πρωτεΐνη E) είναι η μικρότερη σε μέγεθος πρωτεΐνη του ιού.
Το νουκλεοκαψίδιο ή πρωτεΐνη N βρίσκεται εντός του φακέλου του ιού. Πρόκειται για μία πρωτεΐνη που είναι συνδεμένη με το γενετικό υλικό (RNA) του ιού και συμμετέχει σε διεργασίες σχετικές με τον κύκλο αναπαραγωγής του ιού.

Δομή του κορονοϊού  SARS-CoV-2:  1 νουκλεοκαψίδιο 2. RNA (μονή αλυσίδα) 3 πρωτεΐνη Μ  4. γλυκοπρωτεΐνη ακίδας (πρωτεΐνη S)  5  πρωτεΐνη Ε Από
Astuti I, Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response [published online ahead of print, 2020 Apr 18]. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):407‐412. doi:10.1016/j.dsx.2020.04.020

Επιδημιολογία

Ο ιός, όπως συμβαίνει και με άλλα παθογόνα της αναπνευστικής οδού (συμπεριλαμβανομένης π.χ. της γρίπης και του ρινοϊού), μεταδίδεται μεταξύ ανθρώπων κατά τη στενή επαφή. μέσω σταγονιδίων εκκρίσεων των αναπνευστικών οδών.
ή
Με άγγιγμα μολυσμένης επιφάνειας και στη συνέχεια του προσώπου, συγκεκριμένα, της ρινός, του στόματος ή των οφθαλμών. 
Τα σταγονίδια (respiratory droplets) παράγονται κατά το βήχα, το φτέρνισμα ή την ομίλία. Συνεπώς η κοντινή επαφή με ένα άτομο που έχει μολυνθεί μπορεί να οδηγήσει σε μόλυνση από τον ιό, όταν τα μολυσμένα με τον ιό σταγονίδα έλθουν σε άμεση επαφή με τους βλεννογόνους ενός άλλου ατόμου.
Τα σταγονίδια δεν ταξιδεύουν σε απόσταση > από 2 μέτρα και παραμένουν στον αέρα για βραχύ χρονικό διάστημα (επειδή λόγω τις βαρύτητας γρήγορα κατακάθονται). 
Σε ότι αφορά τη μετάδοση από άγγιγμα μολυσμένων αντικειμένων και στη συνέχεια του προσώπου (στόμα, μύτη, οφθαλμοί) έχει σημασία το εξής: Ο ιός απενεργοποιείται από το σαπούνι, επειδή αυτό αποσταθεροποιεί το περίβλημα (φάκελος) του ιού, το οποίο αποτελείται από λιπίδια. Συνεπώς χρειάζεται συχνό πλύσιμο των χεριών ή ο καθαρισμός τους με αντισηπτικό διάλυμα.

Μεταδοτικότητα-επιδημιολογικά στοιχεία

Η παρουσία ιού στα δείγματα από την ανώτερη αναπνευστική οδό κορυφώνεται συνήθως 3-5 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, συνεπώς τότε έχει και τη μέγιστη μεταδοτικότητα. Ωστόσο η μόλυνση από τον ιό SARS-CoV-2 έχει τη δυνατότητα μετάδοσης και κατά την περίοδο επωάσεως, δηλ. πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων, επειδή ο ιός πολλαπλασιάζεται ενεργά στα επιθηλιακά κύτταρα του ρινικού βλεννογόνου, γεγονός που συμβάλλει σημαντικά στην χαρακτηριστικά πολύ μεγάλη μεταδοτικότητα της νόσου COVID-19.

Οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι κάθε μόλυνση ενός ατόμου έχει ως αποτέλεσμα 1,4 έως 3,9 νέες περιπτώσεις. Αυτή η παράμετρος λέγεται βασικός αριθμός αναπαραγωγής (reproductive number-Ro),  (Για λόγους απλούστευσης μπορεί να λεχθεί ότι ο βασικός ρυθμός αναπαραγωγής Ro είναι περίπου 2-4, δηλαδή κάθε άτομο που έχει μολυνθεί κατά μέσο όρο θα μεταδώσει τη λοίμωξη σε άλλα 2- 4 άτομα). Αυτά ισχύουν όταν κανένα μέλος της κοινότητας δεν έχει  ανοσία στον ιό και εφόσον δεν έχουν ληφθεί προληπτικά μέτρα. Με τη λήψη προληπτικών μέτρων (πχ ελάττωση των κοινωνικών επαφών, αποφυγή συγχρωτισμού ατόμων, συχνό πλύσιμο χεριών, μάσκες στους ασθενείς κλπ) o Ro ελαττώνεται.
Παρά το γεγονός ότι η νόσος ξεκίνησε από μία μόνο χώρα (μία επαρχία της Κίνας) η παγκόσμια εξάπλωσή της ήταν ταχεία, συνεπώς πρόκειται για ιογενή νόσο με μεγάλη μεταδοτικότητα. 
ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΤΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ ΤΟΥ ΙΟΥ:
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ ΣΤΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ: 
Επιδημιολογία -Μετάδοση
Κωνσταντίνος Παπανικολάου, Παθολόγος – Λοιμωξιολόγος

ΠΡΟΣΚΕΚΛΗΜΕΝΟΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΑΣ

Παθοφυσιολογία 

Ο κορονοϊός (ή κορωναϊός) SARS-CoV-2 εισέρχεται στα ανθρώπινα κύτταρα του αναπνευστικού συστήματος μετά από σύνδεσή του με τους υποδοχείς του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης τύπου 2 ( υποδοχείς ACE2) που υπάρχουν στην επιφάνεια των κυττάρων. Η σύνδεση με τους υποδοχείς ACE-2 γίνεται μέσω της πρωτεΐνης S (ακίδα γλυκοπρωτεΐνης που φέρει ο ιός στην επιφάνειά του). Για αυτό το λόγο, γλυκοπρωτεΐνη S αποτελεί στόχο για ανάπτυξη φαρμάκων ή εμβολίων που να εξουδετερώνουν την ικανότητά της να συνδέεται στην επιφάνεια των κυττάρων.

Η επιφάνεια του ιού SARS-CoV-2 καλύπτεται από μεγάλο αριθμό πρωτεϊνών ακίδας.  Κάθε πρωτεΐνη- ακίδα (γλυκοπρωτεΐνη S) αποτελείται από δύο υπομονάδες, τις S1 και S2. Η υπομονάδα S1 που βρίσκεται στο άκρο της ακίδας περιέχει την περιοχή δέσμευσης υποδοχέα (receptor binding domain -RBD) που συνδέεται με το μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης 2 (ACE2), δηλαδή τον υποδοχέα του κυττάρου- ξενιστή, τον οποίο χρησιμοποιεί ο ιός. Η υπομονάδα S2, που βρίσκεται στο μίσχο (στέλεχος) της ακίδας, μεσολαβεί για τη συγχώνευση του λιπιδικού περιβλήματος του ιού με τη μεμβράνη του κυττάρου, μια συγχώνευση που είναι απαραίτητη για την είσοδο του ιού. Σε αυτή τη συγχώνευση συμμετέχει και η επίδραση της διαμεμβρανικής πρωτεάσης σερίνης 2 (TMPRSS2-1).

Ο ιός, αφότου εισχωρήσει τα κύτταρα, πολλαπλασιάζεται αρχικά στα επιθηλιακά κύτταρα του ρινικού βλεννογόνου και αφότου συμβεί εισρόφηση σωματιδίων ιού από το ανώτερο στο κατώτερο αναπνευστικό σύστημα, στη συνέχεια πολλαπλασιάζεται κυρίως στα κυψελιδικά κύτταρα τύπου 2 των πνευμονικών κυψελίδων. Το ACE-2 υπάρχει σε μεγάλους αριθμούς σε κύτταρα της κατώτερης αναπνευστικής οδού, όπως τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ που αναφέρθηκαν παραπάνω και στα ρινικά επιθηλιακά κύτταρα, αλλά υπάρχει επίσης και στο επιθήλιο του ανώτερου οισοφάγου, στα εντεροκύτταρα του ειλεού και του παχέος εντέρου, στα μυοκαρδιακά κύτταρα, στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε αγγειακά δίκτυα πολλών οργάνων, στα κύτταρα του εγγύς νεφρικού σωληναρίου και στα ποδοκύτταρα των νεφρικών σπειραμάτων. Αυτό εξηγεί γιατί εκτός από τις εκδηλώσεις από το αναπνευστικό σύστημα (ιογενής πνευμονία που μπορεί να εξελιχθεί σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας-ARDS) οι πάσχοντες από τη λοίμωξη COVID-19 μπορούν επίσης να παρουσιάσουν πολυσυστηματικές εκδηλώσεις , όπως εκδηλώσεις από την καρδιά , τους νεφρούς και το πεπτικό σύστημα. Η μεγάλη περιεκτικότητα ACE-2 που υπάρχει στα κύτταρα του ρινικού βλεννογόνου εξηγεί γιατί προσβάλλονται αυτά τα κύτταρα, με συνέπεια η ανοσμία να είναι συχνό σύμπτωμα.

Οι γενετικές παραλλαγές και γενετικές διαφορές μεταξύ των ανθρώπων στη θέση πρόσδεσης της πρωτεΐνης S του SARS-CoV-2 καθώς επίσης και γενετικές διαφορές στα επίπεδα έκφρασης του ACE2 στους διάφορους ιστούς, έχουν σημασία για την πορεία της νόσου. Συγκεκριμένα, παρέχουν μια γενετική βάση για διαφορές στην ευαισθησία των διαφόρων ατόμων στον ιό SARS-CoV -2 και συνεπώς για διαφορές στα συμπτώματα, την βαρύτητα και την έκβαση της λοίμωξης.

Γενικά ο κύκλος ζωής του ιού αποτελείται από τα ακόλουθα πέντε βήματα: Προσκόλληση, διείσδυση, βιοσύνθεση, ωρίμανση και απελευθέρωση. Μόλις οι ιοί συνδέονται με υποδοχείς των κυττάρων του ξενιστή με τον τρόπο που αναφέρθηκε παραπάνω (προσκόλληση), εισέρχονται στα κύτταρα μέσω ενδοκυττάρωσης ή συγχώνευσης της μεμβράνης (διείσδυση). Μόλις απελευθερωθούν τα συστατικά του ιού μέσα στα κύτταρα του ξενιστή, το RNA του ιού εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου για αντιγραφή. Το ιικό mRNA χρησιμοποιείται για την παραγωγή πρωτεϊνών του ιού (βιοσύνθεση). Στη συνέχεια, δημιουργούνται νέα σωματίδια του ιού (ωρίμανση) και απελευθερώνονται από το κύτταρο.

Ο παθογενετικός μηχανισμός που προκαλεί την ιογενή πνευμονία είναι περίπλοκος. Τα μέχρι σήμερα δεδομένα δείχνουν ότι η ιογενής λοίμωξη είναι ικανή να προκαλέσει υπερβολική ανοσολογική αντίδραση στον ξενιστή, η οποία μπορεί να προκαλέσει εκτεταμένη φλεγμονή και ιστική βλάβη στο πνευμονικό παρέγχυμα. Επιπλέον, εκτός από τη βλάβη που προκαλείται στα πλαίσια της φλεγμονώδους απόκρισης του οργανισμού, η προσβολή κυττάρων του ξενιστή από τον ιό οδηγεί και σε κυτταρική βλάβη και απόπτωση ("προγραμματισμένο ή ελεγχόμενο" κυτταρικό θάνατο) κυττάρων του ξενιστή, όπως τα κύτταρα των αναπνευστικών οδών και ιδιαίτερα των κυψελίδων.  Σε ορισμένες περιπτώσεις, λαμβάνει χώρα μια αντίδραση η οποία χαρακτηρίζεται ως «καταιγίδα κυτοκινών», με ελευθέρωση ιντερλευκινών (IL) όπως η IL-6 (η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο), IL-1, IL-12, και IL-18, σε συνδυασμό με τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNFα) και άλλες ουσίες που προάγουν τη φλεγμονή (φλεγμονώδεις μεσολαβητές). Οι κυτοκίνες ή κυτταροκίνες γενικά είναι πρωτεΐνες που παράγονται από μονοκύτταρα, μακροφάγα και λεμφοκύτταρα και χρησιμεύουν στη μετάδοση μηνυμάτων που ρυθμίζουν τις φλεγμονώδεις και τις ανοσολογικές αντιδράσεις. Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν τις ιντερλευκίνες, τις ιντερφερόνες, τους παράγοντες νέκρωσης όγκων και τους παράγοντες διέγερσης αποικιών και μεταδίδουν σήματα σε άλλα κύτταρα, μέσω σύνδεσης με υποδοχείς στη μεμβράνη τους.
Η κύρια κυτοκίνη που εμπλέκεται στην παθογένεια της οξείας πνευμονικής βλάβης στη νόσο COVID-19 είναι η ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Η IL-6 παράγεται από ενεργοποιημένα λευκοκύτταρα και δρα σε μεγάλο αριθμό κυττάρων και ιστών. Προάγει τη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων, ενώ διεγείρει επίσης την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης και παίζει σημαντικό ρόλο στη θερμορύθμιση. Αν και ο κύριος ρόλος που διαδραματίζει η IL-6 είναι προ-φλεγμονώδης, μπορεί επίσης να έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. 

Επίσης στην παθοφυσιολογία της νόσου COVID-19 υπάρχει σημαντική αγγειακή συνιστώσα. Η φλεγμονή του ενδοθηλίου (ενδοθηλίτις) με συνέπεια τη διαταραχή της λειτουργίας της μικροκυκλοφορίας, η οποία συνδυάζεται και με τάση για θρόμβωση ("θρομβοφλεγμονή), διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της νόσου. Η ενδοθηλίτις υπάρχουν ενδείξεις ότι συμμετέχει παθογενετικά και στις πνευμονικές, αλλά και στις εξωπνευμονικές εκδηλώσεις της νόσου, αποτελώντας έναν κοινό παρονομαστή μεταξύ τους.

Στους πνεύμονες οι φλεγμονώδεις βλάβες (με παρουσία φλεγμονώδους υγρού, δηλ. εξιδρώματος εντός των κυψελίδων) καθώς επίσης και οι μικροαγγειακές βλάβες, οδηγούν σε δυσανολογία αερισμού προς αιμάτωση (V/Q) στις διάφορες περιοχές τους. Αυτό έχει σαν συνέπεια, όταν προσβάλλεται μεγάλη έκταση του πνευμονικού παρεγχύματος, να προκαλείται υποξυγοναιμία, δηλαδή χαμηλή περιεκτικότητα του αίματος σε οξυγόνο. Η υποξυγοναιμία είναι η κύρια συνέπεια και το κύριο εύρημα στις περιπτώσεις σοβαρής πνευμονίας από τη νόσο COVID-19. Προκαλεί διέγερση του αναπνευστικού κέντρου με αποτέλεσμα την ταχύπνοια (η οποία σε κάποιες περιπτώσεις δεν συνοδεύεται από ανάλογης έντασης αίσθημα δύσπνοιας).

Ιστολογικά ευρήματα

Σε περιπτώσεις με σοβαρή νόσο που εξετάσθηκαν ιστολογικά, το πνευμονικό παρέγχυμα εμφάνιζε οίδημα με πρωτεϊνούχα εξιδρώματα. Οι προσβεβλημμένες κυψελίδες γεμίζουν από φλεγμονώδες υγρό που περιέχει ινική, μακροφάγα και υπολείμματα κατεστραμμένων κυττάρων και έτσι ο πνεύμονας γίνεται σε μεγάλο μέρος του οιδηματώδης.
Ένα σημαντικό εύρημα, που παρέχει και ενδείξεις για την παθοφυσιολογία της νόσου είναι ότι η μικροαγγειοπάθεια κυριαρχεί, και οδηγεί σε διάσπαρτους μικροθρόμβους αιμοπεταλίων-ινικής στα κυψελιδικά τριχοειδή. Αυτό το εύρημα καταδεικνύει ότι στην παθοφυσιολογία της νόσου, όπως αναφέρθηκε, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο η φλεγμονή του ενδοθηλίου (ενδοθηλίτις) και η διαταραχή της λειτουργίας της μικροκυκλοφορίας, η οποία συνδυάζεται και με τάση για θρόμβωση ("θρομβοφλεγμονή).
Επιπλέον, στις προσβεβλημμένες περιοχές των πνευμόνων παρατηρείται αγγειακή συμφόρηση σε συνδυασμό με φλεγμονώδεις συσσωρεύσεις ινικής και πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων, αρκετά εμφανή διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα (λεμφοκύτταρα και μακροφάγα) περιαγγειακή και στο διάμεσο ιστό και υπερπλασία των κυττάρων των κυψελίδων.

Ανοσία 

Το θέμα της ανοσίας έναντι του κορωναϊού SARS-CoV-2 δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Ωστόσο, έχει βρεθεί ότι άτομα που έχουν μολυνθεί παράγουν αντισώματα έναντι του ιού. Ορισμένα από αυτά τα αντισώματα είναι προστατευτικά έναντι της λοίμωξης από τον ιό. Στο πλάσμα πολλών ασθενών που έχουν αναρρώσει από τη νόσο COVID-19 ανευρίσκονται αντισώματα που έχουν την ικανότητα να εξουδετερώνουν τον ιό, συνεπώς παρέχουν ανοσία. Σε μια πρώιμη μελέτη 23 ασθενών που ανάρρωσαν από τη νόσο του κορονοϊού 2019 (COVID-19) βρέθηκαν με τη μέθοδο ELISA αντισώματα εναντίων πρωτεϊνών του ιού στους περισσότερους ασθενείς σε διάστημα 14 ημερών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Αυτά τα αντισώματα είχαν δράση εξουδετέρωσης του ιού. Ωστόσο, δεν είναι διευκρινισμένο πόσο διαρκεί η ανοσία σε εκείνους που την αποκτούν. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί ότι δεν αποκτούν ανοσία όλοι οι ασθενείς που έχουν αναρρώσει από τη νόσο, αφού έχουν περιγραφεί περιπτώσεις νέας, δεύτερης λοίμωξης (επανανόσησης από COVID-19).

Επιστροφή στην αρχική σελίδα -Πίνακα -Περιεχομένων
Σύνδεσμος :  Διαδικτυακό βιβλίο: Ο Κορονoϊός (SARS-CoV2) και η προκαλούμενη νόσος COVID-19

Βιβλιογραφία 

Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia". The New England Journal of Medicine 2020 382 (13): 1199–1207. doi:10.1056/NEJMoa2001316. PMID 31995857.

Osuchowski MF, Winkler MS, et al. The COVID-19 puzzle: deciphering pathophysiology and phenotypes of a new disease entity.The Lancet Respiratory Medicine 2021.

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00218-6/fulltext#articleInformation

Astuti I, Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response [published online ahead of print, 2020 Apr 18]. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):407‐412. doi:10.1016/j.dsx.2020.04.020

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ  Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response

Riou J, Althaus CL. .Pattern of early human-to-human transmission of Wuhan 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), December 2019 to January 2020. Eurosurveillance 2020; 25(4). doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.4.2000058. PMC 7001239. PMID 32019669.

Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis. J. Med. Virol. 2020 Apr;92(4):418-423.

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Emerging coronaviruses: Genome structure, replication, and pathogenesis.

Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, et al. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19) . In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ Features, Evaluation and Treatment of Coronavirus (COVID-19)


Stawiski E, Diwanji D, Suryamohan K, et al: Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. [PREPRINT] bioRxiv April 10, 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.024752v1


To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020.doi: 10.1016/S1473-3099(20)30196-1

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30196-1/fulltext

Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review [published online ahead of print, 2020 Apr 20]. Clin Immunol. 2020;215:108427. doi:10.1016/j.clim.2020.108427
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7169933/