Νευρολογικές επιπλοκές του κορωνοϊού SARS-CoV-2

 

ΝΕYΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΟΥ ΚΟΡΩΝΟΪΟΥ SARS-CoV-2

 

ΚΑΛΑΜΑΡΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ειδικευόμενος Νευρολογίας Ν.Θ.Π. ΄΄Η ΠΑΜΜΑΚΑΡΙΣΤΟΣ΄΄

ΖΙΑΚΚΑ ΑΡΕΤΗ Ειδικευόμενη Νευρολογίας Ν.Θ.Π. Ή ΠΑΜΜΑΚΑΡΙΣΤΟΣ΄΄

ΞΙΦΑΡΑΣ ΜΙΧΑΗΛ Διευθυντής Νευρολόγος Ν.Θ.Π. Ή ΠΑΜΜΑΚΑΡΙΣΤΟΣ΄΄

   

Λέξεις κλειδιά:

Σύνδρομο Guillain-Barre' 

Eγκεφαλίτιδα- μηνιγγοεγκεφαλίτιδα

Οξεία διάχυτη εγκεφαλομυελίτιδα (Acute Disseminated Encephalomyelitis, ADEM)

Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Επιληψία

 

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Με την εμφάνιση της νέας νόσου COVID-19, κάποιοι ασθενείς παρουσίασαν ποικίλα νευρολογικά συμπτώματα, σύνδρομα ή επιπλοκές. Διαπιστώθηκε  κατά κύριο λόγο η εμφάνιση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και πιο σπάνια περιπτώσεις του συνδρόμου Guillain-Barre' καθώς και εγκεφαλιτίδων. Ακολουθεί βραχεία ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με παρουσίαση περιστατικών και καταγραφή των κυριότερων κλινικών σημείων, εργαστηριακών, απεικονιστικών και ηλεκτροφυσιολογικών δεδομένων, ώστε να γίνει πιο κατανοητή η συσχέτιση της λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV-2 με τις εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα.  

 

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ιοί της κατηγορίας ‘corona’ προκαλούν συστηματικές λοιμώξεις με σημαντικές επιπλοκές  κυρίως από το αναπνευστικό σύστημα. Από την 31^η Δεκεμβρίου 2019 έχει καταγραφεί στην Κίνα στην πόλη Wuhan ένας καινούριος βήτα Κορωνoïός, ο οποίος είναι δυνατό να προκαλέσει σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS-CoV-2). Τα συχνότερα συμπτώματα της λοίμωξης COVID-19 είναι βήχας, πυρετός, δύσπνοια, αδυναμία, κεφαλαλγία, ενώ κάποιες μελέτες αναφέρουν γαστρεντερικές διαταραχές, οξεία καρδιακή προσβολή και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα περιλαμβάνουν κυρίως τη ζάλη, ανοσμία, αγευσία και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας/μηνιγγοεγκεφαλίτιδας, ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου και πολυνευροπαθειών.

 Σύνδρομο GUILLAIN-BARRE'

Το σύνδρομο Guillain-Barre' (GBS) ή Οξεία Ιδιοπαθής Πολυρριζονευροπάθεια είναι η πιο συχνή οξεία πολυνευροπάθεια, γρήγορα εξελισσόμενη και κατά κανόνα με καλή αποκατάσταση. Οι περισσότεροι άρρωστοι δίνουν προηγούμενο ιστορικό οξείας λοίμωξης συνήθως των ανώτερων αναπνευστικών οδών. Κύρια κλινική εκδήλωση είναι η συμμετρική κυρίως αδυναμία, που αναπτύσσεται πρώτα στα κάτω άκρα με μείωση έως εξάλειψη των αντανακλαστικών. Εργαστηριακά αρκετά σταθερό εύρημα είναι αύξηση του λευκώματος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και η απουσία κυττάρων σε αυτό (μπορεί να υπάρχουν λίγα λεμφοκύτταρα), ενώ ηλεκτροφυσιολογικά ευρήματα είναι μείωση του ύψους των μυϊκών δυναμικών ενεργείας, η επιβράδυνση της ταχύτητας αγωγής ή ο αποκλεισμός της αγωγιμότητας στα κινητικά νεύρα, η παράταση των τελικών κινητικών χρόνων και η απουσία της F απάντησης.

Το πρώτο περιστατικό ασθενούς με COVID-19, που εμφάνισε συμπτώματα συνδρόμου GBS, παρουσιάστηκε στην Κίνα στις 23 Ιανουαρίου. Ασθενής 61 ετών γυναίκα, 4 ημέρες μετά την επιστροφή της από την πόλη Wuhan, εμφάνισε αιφνίδια μυϊκή αδυναμία και σοβαρή κόπωση. Τα ζωτικά της σημεία ήταν κατά φύσιν, χωρίς κλινικά ευρήματα, πλην της έλλειψης των αντανακλαστικών και της μείωσης της μυϊκής ισχύος και της υπαισθησίας στην αδρή αφή και παλλαισθησία. Εργαστηριακά διαπιστώθηκε λεμφοπενία και θρομβοπενία, στο ΕΝΥ αυξημένα λευκώματα(124mg/dl) και φυσιολογικός αριθμός κυττάρων. Η ηλεκτροφυσιολογική μελέτη ανέδειξε σημεία απομυελίνωσης (καθυστέρηση αγωγιμότητας και απουσία F απάντησης). Διαγνώστηκε με σύνδρομο Gullain-Barre' και έλαβε ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη. Την 8^η ημέρα είχε θετική οροφαρυγγική δοκιμασία για SARS-CoV-2 με τη μέθοδο RT-PCR. Εμφάνισε συμπτώματα αναπνευστικής λοίμωξης ,έλαβε συμπληρωματική αγωγή με αρβιντόλη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη και στην 30^η ημέρα εξήλθε ελεύθερη συμπτωμάτων, με φυσιολογική μυϊκή ισχύ, αισθητικότητα και αντανακλαστικά (1).

Από τη Βόρεια Ιταλία αναφέρθηκαν 5 ασθενείς με σύνδρομο Guillain-Barre' μετά από COVID-19 λοίμωξη. Παρουσίασαν παρόμοια και πιο σοβαρή συμπτωματολογία με αδυναμία, προσωπική διπληγία, παραισθησία,  τετραπάρεση, τετραπληγία. Το ΕΝΥ είχε φυσιολογικό αριθμό λευκώματος και κυττάρων, η ηλεκτροφυσιολογική μελέτη έδειξε σημεία απομυελίνωσης, ο μαγνητικός συντονισμός εμπλοκή των νευρικών ριζών και οι δοκιμασίες για COVID-19 ήταν θετικές. Οι τρεις διασωληνώθηκαν και, μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων, οι δύο παρέμειναν υπό μηχανική υποστήριξη, οι δύο ήταν υπό φυσικοθεραπεία και ο ένας ήταν ικανός να περπατήσει ανεξάρτητα(2).      

Άλλα δύο περιστατικά αναφέρονται με σύνδρομο Guillain-Barre',  ενός άντρα 71 ετών και μίας γυναίκας 65 ετών. Ο άνδρας ασθενής, με ιστορικό υπέρτασης, ανευρύσματος κοιλιακής αορτής και με τοποθέτηση stent λόγω καρκίνου πνευμόνων, εμφανίστηκε με παραισθησία και μυϊκή αδυναμία από τριών ημερών προ της εισαγωγής, η οποία εξελίχθηκε σε τετραπάρεση και εργαστηριακά και ηλεκτροφυσιολογικά σημεία πολυρριζονευροπάθειας και απομυελίνωσης. Παρά τη θεραπευτική αγωγή και λόγω της ανάπτυξης βαριάς αναπνευστικής ανεπάρκειας κατέληξε στις επόμενες της εισαγωγής ώρες (3).  Η γυναίκα ασθενής, με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, παρουσίασε 5 ημέρες προ της εισαγωγής σημεία λοίμωξης αναπνευστικού και διαταραχή της  αισθητικότητας της λεπτής αφής και μείωση της μυϊκής ισχύος των εγγύς κυρίως τμημάτων των άκρων προοδευτικά ανιούσα. Δεν διενεργήθηκε ΟΝΠ και η ηλεκτροφυσιολογική μελέτη ανέδειξε αιφνίδια κινητικο-αισθητική αξονική νευροπάθεια. Έλαβε ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη για 5 ημέρες (4). Συνοπτικά τα κλινικά σημεία, η θεραπεία και πρόγνωση των ασθενών παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα.

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ GUILLAIN-BARRE'

ΠΕΡΙΣΤΑ-ΤΙΚΑ	ΗΛΙΚΙΑ/ ΦΥΛΟ	ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΛΟΙΜΩΞΗ	ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ	ΘΕΡΑΠΕΙΑ	ΠΡΟΓΝΩΣΗ
1	61/άρρεν	όχι	Αδυναμία υπαισθησία	Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, αρβιντόλη, λοπιναβίρη/ ριτοναβίρη	30η ημέρα ελεύθερος συμπτωμάτων
2-6	Μ.Δ.	ναι	Αδυναμία, παραισθησία, διπληγία προσωπικού	Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη	Μετά από 4 εβδομάδες 2 υπό μηχανική υποστήριξη, 2 υπό φυσικοθεραπεία, 1 περπάτημα ανεξάρτητα
7	71/άρρεν	Μ.Δ.	Παραισθησία, τετραπάρεση	Μ.Δ.	Κατέληξε στις επόμενες ώρες
8	65/θήλυ	ναι	Μείωση μυϊκής ισχύος άκρων, διαταραχή αισθητικότητας	Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη για 5 ημέρες	Μ.Δ.

Μ.Δ.: μη διαθέσιμα

ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ - ΜΗΝΙΓΓΟΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ    

Οι εγκεφαλίτιδες από ιούς δεν είναι από τις συνήθεις νόσους του νευρικού συστήματος. Στην παθολογοανατομική εικόνα επικρατούν κυτταρικές διηθήσεις από μονοπύρηνα κύτταρα κυρίως σε αγγειακή κατανομή. Έχουν ως πρώτη εκδήλωση τον πυρετό, ο οποίος μπορεί να υφεθεί πριν την εκδήλωση των συμπτωμάτων από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Αυτά περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, υπνηλία και σε σοβαρές περιπτώσεις συγχυτική κατάσταση, που μπορεί να μεταπέσει σε stupor ή κώμα. Επιληπτικές κρίσεις μπορεί να εμφανιστούν ιδίως σε παιδιά. Άλλα πιθανά συμπτώματα είναι παρέσεις οφθαλμοκινητικών νεύρων, νυσταγμός, αταξία, αμφοτερόπλευρη πυραμιδική σημειολογία.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά με εγκεφαλίτιδα/μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σε ασθενείς με COVID-19. Στην Wuhan ασθενής σε συγχυτική κατάσταση με αυχενική δυσκαμψία, σημεία Kerning και Βrudzinski χωρίς παρουσία του ιού SARS CoV-2 στο ΕΝΥ και χωρίς ενδείξεις βακτηριακής ή φυματιώδους λοίμωξης από την εξέταση του ΕΝΥ, καταγράφηκε ως πάσχων από εγκεφαλίτιδα/μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σχετιζόμενη με λοίμωξη από   SARS CoV-2 (5). Γυναίκα ασθενής 58 ετών με σημεία σύγχυσης, ληθαργικής κατάστασης και αποπροσανατολισμού έδειξε ανώμαλες περιοχές, μετά από έλεγχο με μαγνητική τομογραφία (MRI),  στο θάλαμο και στον κροταφικό λοβό άμφω, περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν την συνείδηση, την αισθητικότητα και την μνήμη (6). Ασθενής 74 ετών, με διαταραχές επιπέδου συνείδησης και σύγχυση, στον έλεγχο με αξονική τομογραφία παρουσίασε λευκοεγκεφαλοπάθεια στην αριστερή κροταφική περιοχή. Γυναίκα ασθενής με παρόμοια κλινική εικόνα εμφάνισε συμμετρική αλλοίωση στο διάμεσο θάλαμο με  αξονική αγγειογραφία και φλεβογραφία (7). Σε ασθενή 24 ετών με σπασμούς και ελάττωση του επιπέδου συνείδησης με παρουσία SARS CoV-2 στο ΕΝΥ, ο MRI έλεγχος κατέδειξε αλλοίωση στο τοίχωμα της δεξιάς πλάγιας κοιλίας και στο δεξιό μέσο κροταφικό λοβό και σύστοιχο ιππόκαμπο. Δίδονται στον πίνακα που ακολουθεί τα κλινικά και απεικονιστικά σημεία των περιστατικών.

 

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑΣ/ΜΗΝΙΓΓΟΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑΣ

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ	ΗΛΙΚΙΑ/ΦΥΛΟ	ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ	ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ
1	Μ.Δ./άρρεν	Σύγχυση, αυχενική δυσκαμψία	Μ.Δ.
2	58/θήλυ	Σύγχυση, λήθαργος, αποπροσανατολισμός	Ανωμαλίες στο θάλαμο και στους κροταφικούς λοβούς άμφω
3	74/Μ.Δ.	Διαταραχή επιπέδου συνείδησης, σύγχυση	Λευκοεγκεφαλοπάθεια αριστερού κροταφικού λοβού
4	Μ.Δ./θήλυ	Διαταραχή επιπέδου συνείδησης, σύγχυση	Ανωμαλίες στο διάμεσο θάλαμο
5	24/Μ.Δ.	Σπασμοί, μείωση επιπέδου συνείδησης	Ανωμαλίες στο τοίχωμα της δεξιάς πλάγιας κοιλίας, στο δεξιό μέσο κροταφικό λοβό, στο δεξιό ιππόκαμπο

Μ.Δ.: μη διαθέσιμα

.ΟΞΕΙΑ ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΕΛΙΤΙΔΑ (ACUTE DISSEMINATED ENCEPHALOMYELITIS, ADEM) 

 Επιπλέον έχει αναφερθεί περιστατικό ADEM σε ασθενή με COVID-19. Γυναίκα ασθενής ηλικίας περίπου 40 ετών παρουσίασε κεφαλαλγία, μυαλγία, δυσαρθρία, λεκτική αφασία, ακράτεια, δυσφαγία και στη νευρολογική εξέταση ήταν σε εγρήγορση αλλά καθυστερούσε στην εκτέλεση εντολών. Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος έδειξε ήπια λευκοκυττάρωση και λεμφοπενία. Οι καλλιέργειες του ΕΝΥ ήταν αρνητικές. Ο MRI έλεγχος κατέδειξε εκτεταμένες περιοχές ανομοιογενούς σήματος άμφω στη μετωπιαία λευκή ουσία, στον πρόσθιο κροταφικό λοβό, στα βασικά γάγγλια και στον θάλαμο και κάποιες περιοχές έδειξαν αλλαγές στις ακολουθίες διάχυσης (Diffusion-weighted imaging, DWI και apparent diffusion coefficient, ADC). Γενικά τα ευρήματα ήταν τυπικά του ADEM, ενώ η πολλαπλή σκλήρυνση που εμπίπτει στη διαφορική διάγνωση δεν θεωρείται πιθανή λόγω και της κλινικής εικόνας. Η ασθενής έλαβε υδροξυχλωροκίνη, κεφτριαξόνη και ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη και μετά από πενθήμερη αγωγή έδειξε σημεία βελτίωσης (9).

 

ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ  

Περιστατικά Ισχαιμικού ΑΕΕ έχουν αναφερθεί σε ασθενείς τρίτης ηλικίας (άνω των 80 ετών) και των δύο φύλων, με ιστορικό υπέρτασης, δυσλιπιδαιμίας, ΣΔ, νεφρικής ανεπάρκειας, στένωσης καρωτίδων, οι οποίοι διακομίσθηκαν στο ΤΕΠ με συμπτώματα ημιπάρεσης, ημιπληγίας, ημιυπαισθησίας και διανοητικής σύγχυσης, όπου ο CT έλεγχος κατέδειξε περιοχές ισχαιμικών εμφράκτων αντίστοιχα με τη σημειολογία και ο έλεγχος MRA κατέδειξε στενώσεις αγγείων που αιματώνουν τις παραπάνω περιοχές, πιο συχνά της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας και της έσω καρωτίδας (10). Ενδεικτικά αναφέρουμε περιστατικό με ασθενή 52 ετών, που παρουσιάστηκε με δεξιά ημιπάρεση και αφασία. Ο CT έλεγχος έδειξε απόφραξη της αριστερής έσω καρωτίδας. Έλαβε θρομβολυτική αγωγή, όμως τα συμπτώματα επέμειναν και νέος απεικονιστικός έλεγχος έδειξαν σημεία ισχαιμικών εμφράκτων αριστερά στην περιοχή των βασικών γαγγλίων , έσω κάψας, οπίσθιου μετωπιαίου λοβού ενώ η αγγειογραφία ανέδειξε εκ νέου την απόφραξη της αριστερής έσω καρωτίδας και θρόμβωση της αριστερής πρόσθιας και μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Πραγματοποιήθηκε μηχανική θρομβεκτομή και δόθηκε συντηρητική αγωγή με ασπιρίνη. Σταδιακά παρουσίασε βελτίωση της αφασίας και της μυϊκής ισχύος (11).

 

ΕΠΙΛΗΨΙΑ  

Η επιληψία δεν αποτελεί υψηλό παράγοντα κινδύνου νόσησης από τον SARS-CoV-2. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, όπως κορτικοστεροειδή, εβερόλιμους, ανοσοσφαιρίνη λόγω της επιληψίας, μπορεί θεωρητικά να χαρακτηρίζονται από αυξημένη πιθανότητα προσβολής από τον SARS-CoV-2, όπως και από άλλους μικροοργανισμούς, όμως δεν συνιστάται τροποποίηση της αγωγής τους, παρά λήψη των δεδομένων προφυλακτικών μέτρων. Η λοίμωξη COVID-19 μέσω του πυρετού μπορεί να πυροδοτήσει μια επιληπτική κρίση, η οποία αντιμετωπίζεται ανάλογα, οπότε ένα γνώστο ιστορικό επιληπτικών κρίσεων επιβάλλει την αυξημένη προσοχή του θεράποντος γιατρού.

 

ΣΥΖΗΤΗΣΗ 

H ακριβής σχέση ανάμεσα στον SARS-CoV 2 και τις νευρολογικές εκδηλώσεις δεν είναι ξεκάθαρη. Στις περιπτώσεις του συνδρόμου Guillain-Barre΄ το διάστημα των 5 έως 10 ημερών ανάμεσα στην προσβολή από τον ιό και την εμφάνιση των νευρολογικών συμπτωμάτων είναι παρόμοιο με αυτό που εμφανίζεται σε προσβολή από άλλους μικροοργανισμούς(campylobacter jejuni, Epstein-Barr virus, CMV, Zika virus), οι οποίοι προκαλούν το σύνδρομο, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις το σύνδρομο εμφανίζεται μαζί με τη λοίμωξη. Σε ασθενείς με εγκεφαλικό επεισόδιο έχουν ανευρεθεί αντικαρδιολιπιδικά αντισώματα, το αντιπηκτικό του λύκου (σε περιστατικά στη Μεγάλη Βρετανία) και αντι-β2 γλυκοπρωτεϊνικά αντισώματα (περιστατικά στην Κίνα). Οι ακριβείς μηχανισμοί διαταραχής του πηκτικού μηχανισμού, οι τρόποι μετάδοσης του ιού στο νευρικό σύστημα (δευτερογενώς, μέσω του ρινικού βλεννογόνου, άμεση προσβολή των νεύρων μέσω σύνδεσης με τον υποδοχέα ACE-2), οι τρόποι διέλευσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, η άμεση συσχέτιση του ιού με τα ευρήματα του ΕΝΥ και τα κλινικά σημεία των πολυνευροπαθειών και η σχέση με τη δύσπνοια, καθώς υποδοχείς ACE-2 εκφράζονται και στο αναπνευστικό κέντρο του εγκεφαλικού στελέχους, αποτελούν σημεία διερεύνησης.

 

Συμπερασματικά, χρειάζεται περαιτέρω έρευνα και μελέτη του ιού και των νευρολογικών επιπτώσεων. Παρά τον μικρό αριθμό περιστατικών με νευρολογική σημειολογία και COVID-19 συγκριτικά με την επιδημιολογία του SARS CoV-2, ο αξιοσημείωτος ζήλος των ερευνητών προαναγγέλλει ταχεία πρόοδο στην αντιμετώπιση της νέας ίωσης με νέες, εμπεριστατωμένες, εκτεταμένες μελέτες.

Επιστροφή στην αρχική σελίδα -Πίνακα -Περιεχομένων

Σύνδεσμος :  Διαδικτυακό βιβλίο: Ο Κορονoϊός (SARS-CoV2) και η προκαλούμενη νόσος COVID-19

Βιβλιογραφία

1. Hua Zhao et al, Guillain-Barre Syndrome Associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? , THE LANCET Neurology, April 01 2020, DOI: https/doi.org/10.1016/51474-4422 (20)30109-5

2. Giapaolo Toscano, M.D. et al, Guillain-Barre Syndrome Associated with SARS-CoV-2, NEJM, April 17 2020, DOI:10.1056/ME/Mc2009191

3. Paola Alberti et al, Guillain-Barre syndrome related to COVID-19 infection, Neurology neuroimmunology & Neuroinflammation, April 29 2020, DOI: https/doi.org/10.1212/NXI,0000000000000741

4. Zahra Sedaghaf and Narges Karimi, Guillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: A case report, Elsevier Public Health Emerging Collection, 2020 April 15,doi:10.1016/J.iocn.2020.04.062

5. Mingxiang Ye et al, Encephalitis as a clinical manifestation of COVID-19, Brain, Behavior and immunity 10 April 2020, https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.017

6. Henry Ford Health System, COVID-19 linked to rare form of Encephalitis, Neuroscience news, April 5, 2020

7. Naclia Mahmoud Tamfin Jebril, Viral Encephalitis Associated with COVID-19: A Review of the literature and two cases, April 2020, DOI: 10.2139/ssm 3573520

8. Takeshi Moriguchi et al, A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-coronavirus, INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIONS DISEASES, April 03,2020,DOI:https:/doi.org/10.1016/jijid.2020.03.062

9. Tansha Zang et al, COVID-19 associated Acute Disseminated Encephalomyelitis: A Case Report, medRxiv, April 21, 2020, doi: https//doi.org/10.1101/2020.04.16.20068148

10. Akshav Avula et al, COVID-19 presenting as stroke, Elsenvier Public Health Emergency Collection, 2020 Apr 18, doi: 101016/i.bbi.2020.04.077

11. Eduard Valdes Valderama  et al, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2Infection and Ischemic Stroke, National Library of Medicine, 2020 May 12, doi;101161/STROKE AHA.120.030153

12. ΙΩΑΝΝΗ ΛΟΓΟΘΕΤΗ ΙΩΑΝΝΗ ΜΥΛΩΝΑ, ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ ΛΟΓΟΘΕΤΗ, Τρίτη Έκδοση Θεσσαλονίκη 1996

13. Adams and Victor’s et al, ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ, 2^Η Ελληνική Έκδοση, Αθήνα 2004

14. Ling Mao et al Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study, medRxiv, doi: https:/doi.org/10.1101/2020.01.22.20026500

15. A Pryce-Roberts et al Neurological complication of COVID-19:a preliminary review, JOURNAL OF NEUROLOGY, 2020 June 3, doi:10.1007/500415-020-099941.x

16. Lei Wang Clinical manifestation and evidence of neurological involvement in 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2:A systemic review and meta-analysis, Journal of Neurology (2020), 11 June 2020

17. Naoto Kuroda, Epilepsy and COVID-19:associations and important considerations, Elsevier Public Health Emergency Collections, 2020 April 22, doi:10.1016/j.yebah 2020.107122